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基线SARS-CoV-2抗体状态对综合征监测的影响及后续CoV-19的风险——一项前瞻性多中心队列研究

摘要

背景

在一个前瞻性医疗工作者队列中,我们根据基线血清状态评估了SARS-CoV-2感染的风险。

方法

在第二波COVID-19浪潮之前,于2020年6月至9月对23家瑞士医疗机构的HCW进行了基线血清学检查。参与者每周回答电子问卷,内容包括鼻咽拭子(PCR/快速抗原检测)和与2019冠状病毒病(COVID-19)兼容的症状的信息。通过鼻咽拭子对有症状的工作人员进行常规筛查。我们比较了有和没有抗核衣壳抗体的HCW之间的鼻咽试验阳性数和COVID-19症状的发生。

后果

共有4812名HCW参与,其中144人(3%)在基线时血清呈阳性。我们分析了107807份问卷,中位随访时间为7.9个月。问卷的中位回答数相似(每人24对23,P=0.83),在基线血清学呈阳性和无阳性的人群中≥ 1 SARS-CoV-2检测在随访期间,67名血清阳性个体中有3名(4.5%)报告阳性结果(其中一名无症状),而547名(20.7%)血清阴性参与者中有12名无症状(风险比[RR]0.22;95%可信区间[CI]0.07至0.66)。血清阳性HCW较少报告嗅觉/味觉受损(6/144,4.2%vs.588/4674,12.6%,RR 0.33,95%CI 0.15-0.73),寒战(19/144,13.2%vs.1040/4674,22.3%,RR 0.59,95%CI 0.39-0.90),肢体/肌肉疼痛(28/144,19.4%vs.1335/4674,28.6%,RR 0.68 95%CI 0.49-0.95)。嗅觉/味觉受损和肢体/肌肉疼痛也最能区分SARS-CoV-2阳性和阴性结果。

结论

具有SARS-CoV-2抗核衣壳抗体可在至少8个月的时间内对SARS-CoV-2再次感染提供近80%的保护。

同行评审报告

背景

针对严重急性呼吸综合征(SARS-CoV-2)的有效和持久的宿主免疫是长期控制当前冠状病毒病2019(COVID-19)大流行的关键。因此,具有SARS-CoV-2特异性抗体的患者对再次感染的防护程度和持续时间目前正在辩论中[1].记录的再次感染病例(感染之间的平均间隔为106 目前,SARS-CoV-2的免疫力正在增加,并提出了替代途径[2].然而,最近的证据表明,抗SARS-CoV-2的中和抗体在至少9个月的时间内均可检测到,并提供了对临床相关再次感染的保护[3.45].最令人信服的证据来自英国的一项研究,在经过6个月随访的1.2万名医护人员中,基线时检测到抗尖峰抗体的人在随后的鼻咽拭子中检测到SARS-CoV-2的可能性较小[4].然而,这项研究没有具体评估参与者出现COVID-19特定症状的频率。

本HCW队列研究前瞻性评估了基线时携带和不携带SARS-CoV-2抗核衣壳抗体的参与者感染SARS-CoV-2的风险和COVID-19症状的发生。

方法

研究设计

在瑞士出现第二波COVID-19浪潮之前,我们在瑞士北部和东部的23家医疗机构发起了一项前瞻性队列研究(补充文件)1:图S1)。

任何年龄在16岁或以上的医院员工,无论是否与患者接触,都有资格参加这项研究。基线结果以前曾有报告[6].

纳入研究后,参与者提供血液进行基线血清学检查。随后,一旦参与者出现任何与COVID-19兼容的症状,如发烧和/或出现任何呼吸道症状(即呼吸急促、咳嗽或喉咙痛),就通过鼻咽拭子(NPS)进行测试。根据联邦公共卫生办公室的建议,所有参与机构都在研究方案之外常规实施了这种基于症状的筛查策略。此外,不论症状如何,对居住在奥地利或德国边境地区的HCWs进行了重复检测。

通过基于网络的问卷调查,参与者回答了关于人口统计学和职业基线的问题[6].参与者随后被前瞻性跟踪,并通过电子邮件和/或短信提醒他们完成每周的网络问卷。这些数据收集了COVID-19兼容症状(综合征监测)以及通过聚合酶链反应(PCR)或快速抗原检测进行的任何SARS-CoV-2鼻咽拭子(NPS)的日期/结果(补充文件)1:图S1).在2小时内提交的问卷 从基线血清学开始的几周被排除在分析之外,以避免检测到与基线之前开始的发作相关的症状或NPS结果。参与者被包括到他们报告已接种任何SARS-CoV-2疫苗的一周或观察期结束之前,即切弗先来。

SARS-CoV-2诊断

有关基线血清学测试的详情,请参阅其他资料[6].简而言之,采用电化学发光免疫分析法(ECLIA, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Switzerland,定性检测针对SARS-CoV-2核衣壳-(N)蛋白的总抗体)分析静脉血样本,一种广泛使用的高质量检测方法,具有极好的敏感性(感染后21天87.7%)和特异性(100%)[7].参与者被告知他们个人的血清学结果。

根据参与机构使用的方法,采用PCR或快速抗原检测方法从NPS中检测SARS-CoV-2。为了核实自报的国家卫生服务结果的完整性和准确性,所有自报的阳性检测结果和一份随机的阴性检测结果样本都与最大参与机构的卫生工作者分组职业健康部门的数据库进行了交叉核对。

数据分析

对于初步分析,我们比较了最初血清阳性和血清阴性个体中至少有一项NPS阳性结果的HCWs比例。这项分析是使用(i)至少做过一次NPS的HCWs(即NPS组)和(ii)所有未做NPS检测的HCWs(即全队列)作为分母(附加文件)进行的1:图S1)。计算风险比(RR)和相应的95%置信区间(CI)。对于整个队列,我们还使用Kaplan-Meier曲线绘制血清阳性和血清阴性HCW的NPS阳性时间;使用对数秩检验比较各组之间的生存曲线;使用Cox回归计算风险比(HR)此外,我们比较了随访期间报告至少一个NPS结果的HCW比例,以及其中人均报告的NPS平均数量。本分析采用了两个样本比例检验或Wilcoxon秩和检验。

因为以前血清阳性的参与者可能比血清阴性的HCW更少接受NPS检测,我们还比较了全队列中根据基线血清状态自我报告症状的频率。对于每个参与者,如果在提交的任何问卷中报告了症状,我们将其总结为存在症状,否则将不存在症状;计算每种症状的风险比(和95% CI)和比例试验。

为了评估SARS-CoV-2感染症状的特异性,我们比较了NPS阳性和阴性症状发作之间的症状频率。仅纳入NPS检测时出现症状的HCWs。与NPS结果一起报告的症状以及之前和之后的调查问卷中报告的症状与各自的发作有关。如果一个参与者报告了几次拭子结果相同,只有第一次阳性和/或第一次阴性的拭子被考虑。因此,一个参与者最大贡献了一个消极和一个积极的插曲。在报告阳性和阴性NPS结果的参与者中,只有在第一次阳性棉签之前至少2周的阴性棉签被纳入阴性发作;阳性棉签后的任何阴性棉签均被忽略。对症状特异性的优势比(OR)和95%的CIs与Fisher确切测试进行了估计。使用R统计软件(版本4.0.2)进行分析。

后果

在2020年6月22日至10月20日期间,我们从瑞士北部和东部的17个机构招募了4812名HCW,占合格HCW人口的28%(n=17060)。在4812名HCW中,78%为女性,中位年龄为38.9岁 年;大多数人担任护士(47%)或医生(17%)(表1)1).这些数字与符合条件的人群的特征相似,其中76%是女性,中位年龄为40岁,40%是护士,15%是医生[6].

表1研究参与者的基线特征分布,以及各因素水平的SARS-CoV-2血清状态分布

在基线时,144名(3%)参与者血清呈阳性。随访至2021年3月9日,中位随访时间为7.9个月(四分位数区间[IQR]为6.7-8.2个月)。我们共收到4812名参与者的107807份每周问卷,相应的每人和每周0.71份日记的回复率。接种疫苗前提交的症状日记中位数为最初血清阳性的24份问卷(IQR 14-29),血清阴性的23份问卷(IQR 15-29) (P= 0.83)。

随访期间共行NPS 5318例,其中PCR检测3391例(64%),抗原检测1879例(36%);2712个人报告至少执行了一个NPS(即,NPS组)。血清阳性参与者接受NPS检测的可能性(67/144,47%)低于血清阴性参与者(2645/4668,57%)(P=0.02)。相反,血清阳性和血清阴性HCW(1.8和2.0试验)的平均每人NPS数量(至少有一个NPS的人群)没有显著差异,P= 0.34)。此外,血清阳性的HCWs(39%)和血清阴性的HCWs(36%)之间的抗原检测比例(相对于PCR)相似(P= 0.69)。

在2712名NPS组参与者中,总共有550人在随访中至少报告了一个阳性的NPS。在NPS组的67名血清阳性参与者中,只有3人(4.5%)在随访期间获得至少一个NPS阳性结果,而在2645名血清阴性参与者中有547人(20.7%)(图。1).这意味着RR为0.22(95%可信区间0.07 - 0.66,P= 0.002)。包括未接受NPS检测的HCW(即全队列分析),相应的RR为0.18 (95% CI 0.06 - 0.55,P< 0.001)。在Cox回归中,这转化为0.16的危险率(95% CI 0.05 - 0.51,P< 0.001)。2).三例基线血清学阳性后可能再次感染的病例均在随访198、200和220年(即从基线血清学到第二次SARS-CoV-2试验阳性的时间)后于2021年1月诊断 天。三名HCW中有一名在再次感染时无症状。事后测量显示,三名HCW在基线检查时均呈阳性抗S抗体。详细特征见表2

图1
图1

流程图,说明根据基线血清学结果,报告任何COVID-19匹配症状并鼻咽拭子检测SARS-CoV-2呈阳性的医护人员分布情况。缩写:NPS=鼻咽拭子。颜色:绿色=基线血清阴性,红色=基线血清阳性

图2
图2

4812名阳性医护人员的Kaplan-Meier曲线显示到鼻咽拭子阳性的时间(深绿色,n= 144)和负(淡绿色,n= 4668)基线抗核衣壳抗体。虚线表示95%置信区间。缩写:HR =危险比,CI =可信区间,SARS-CoV-2 =严重急性呼吸综合征冠状病毒-2

表2 3名SARS-CoV-2鼻咽拭子阳性受试者基线血清学阳性后的特征

在4812名参与者中,2879名HCW(59.8%)在随访期间报告至少一种症状,而其他参与者(n=1933)在随访期间无症状。79/144(54.9%)的初始血清阳性参与者和2800/4668(60%)的初始血清阴性参与者报告有症状(P= 0.25)(图1).基线血清阳性患者报告的症状总数与血清阴性患者相比没有显著差异(5对6个症状的中位数,P=0.30)。在15种不同的症状中,10种在基线检查时血清阳性的参与者报告的频率较低,尽管差异仅在嗅觉/味觉受损方面具有统计学意义(RR 0.33,95%可信区间0.15–0.73,P= 0.004)、寒颤(RR 0.59, 95% CI 0.39-0.90,P= 0.01),肢体/肌肉疼痛(RR 0.68 95% CI 0.49-0.95,P= 0.02)(图3.、表3.).

图3
图3

在7.9个月的中位数随访中,共有101,233名患有(n=144)且无(n= 4668)基线时SARS-CoV-2特异性抗体。症状按风险比率递增进行分类。误差条显示95%的Wilson置信区间。P由两样本比例检验计算的值

表3个别症状出现的频率(n与基线血清学相关的基线接种后2周及接种疫苗前至少报告过一次的受试者的百分比(共4812名受试者)。症状按风险比(RR)增加进行分类

为了分析症状特异性,我们纳入了532例阳性和1527例阴性试验结果。几乎所有(15例中的14例)症状在NPS阳性试验期间报告的频率较低(与NPS阴性试验相比)。在NPS阳性和阴性发作之间最能区分的症状是嗅觉/味觉受损(或22.2 95%可信区间17.1–29.1,P< 0.001),肢体/肌肉疼痛(OR 4.7 95% CI 3.8-5.9,P< 0.001),和弱点(OR 4.4 95% CI 3.1-6.4,P< 0.001)(附加文件2:图S2,附加文件3.:表S1)。

为了验证拭子结果,我们交叉检查了一组参与者(来自最大参与机构)的自我报告的NPS结果。我们发现174名可能呈阳性的核动力源中有150名确实记录在职业医学司的数据库中。其余的医务工作者很可能在其工作场所以外有阳性的核动力源。另一方面,随机选择的175名仅报告阴性核动力源结果的医务工作者中,没有一名在职业医学司的数据库中有阳性的核动力源他打开了数据库。

讨论

在瑞士第二波期间随访的4800多名HCW前瞻性队列研究中,我们证明,基线时抗核衣壳SARS-CoV-2抗体的存在不仅降低了鼻咽部SARS-CoV-2检测呈阳性的风险,还会出现COVID-19的特定症状,如嗅觉丧失和肢体或肌肉疼痛。近8个月的随访、大样本量、系统的症状收集和良好的问卷回复率是本研究的优势。

这些结果进一步证明,特异性抗体可以防止后续的SARS-CoV-2感染。Lumley等研究中,血清HCW阳性与PCR阳性(中位随访6个月)的调整发病率比为无抗体者的0.11 [4]在320多万美国患者的队列中,Harvey等人发现基线抗体检测阳性与未检测阳性的患者PCR阳性的比率为0.10(对于进行的检测> 90 基线检查后的天数)[8].在超过43000名抗体测试呈阳性的人群中(平均随访时间4 在卡塔尔,自然感染对再次感染的估计疗效超过90%[9].此外,在丹麦进行的一项基于人群的研究(50万>人)的数据表明,自然感染SARS-CoV-2 6个月后的保护率为80%(但65岁或以上的成年人只有47%)[10].瑞士西部的一项回顾性倾向评分匹配队列研究发现,血清阳性个人的SARS-CoV-2检测呈阳性的风险降低了94% [11].在一个来自英国的大型HCW队列中,既往SARS-CoV-2感染史与84%的感染风险降低相关(中位随访7 月)[12].同样,在一个来自美国的大学生群体中进行重复强制性检测,发现84%的人对SARS-CoV-2感染有保护作用[13]此外,在3000多名前瞻性跟踪的美国海军陆战队男性新兵中,与血清阴性个体相比,发现了约五分之一的后续感染[14].尽管与其他研究相比,我们8个月的中位随访时间是最长的,但我们对防止SARS-CoV-2再次感染的点估计(RR 0.22)与这些结果完全一致。我们的研究结果得到了对超过250名患者进行的模型研究的进一步支持 感染或接种后中和抗体的天数及其对症状性SARS-CoV-2感染的保护作用[15].

此前的研究主要着眼于确诊的SARS-CoV-2感染的发生率,以评估再次感染的风险[8910].正如我们的数据所示,这种方法有其固有的局限性,即血清呈阳性的人可能不太可能接受NPS检测。因此,除了收集NPS检测结果,我们还使用了第二种方法来评估血清阳性对后续COVID-19的保护作用。使用日记中的每周症状频率作为COVID-19的替代指标,可以比较COVID-19的发生率,而不管患者是否进行了NPS检测。当然,这种信号会被其他呼吸道病毒引起的感染冲淡,特别是像鼻炎、喉咙痛、咳嗽或发烧等症状。然而,其他人已经表明,某些症状,如味觉或嗅觉丧失和肌痛,对COVID-19更为特殊[1617].这些症状在基线抗体组中出现的频率更低,这一事实支持了我们的发现,即在这一组中,SARS-CoV-2再次感染的风险更低。这种方法的一个局限性是,一些参与者可能遭受持续的COVID-19症状(即长期COVID-19)。特别是,在一定比例的COVID-19患者中,嗅觉丧失已被证明会持续数周[18].如果我们排除了在基线时已经报告了这种症状的血清阳性参与者,效果会更明显。

令人担忧的是,越来越多的报告出现了谱系不同的SARS-CoV-2毒株的再次感染[19].最近的一份报告记录了原发性感染8个月后,即使存在抗核衣壳抗体和没有明显的免疫抑制,“新变体”vocs -202021/01再次严重感染[20.].我们还观察了三名护士助理,他们在初次感染后约300天和有记录的血清转化后约6个月可能再次感染SARS-CoV-2。事后检测显示,所有3例再次感染病例在基线时抗尖峰滴度均呈阳性。值得注意的是,其中一名抗s抗体最高的护士在检测时没有报告任何症状。虽然我们没有任何这些特定的病毒株的测序数据,再感染病例发生在2021年1月,当B.1.1.7的比例(α变体)估计占不到20%的SARS-CoV-2隔离在瑞士和B.1.617.2(δ变体)根本不是循环21].重要的是,最近的数据表明,在自然感染后,对SARS-CoV-2亚型病毒的保护可能明显低于80% [22].对我们和其他队列的持续随访将揭示特定抗体对SARS-CoV-2及其正在出现的变体的长期保护作用。另一个开放的研究问题是疫苗诱导免疫的长期保护作用,它可能比自然感染更高[1523].

我们研究的一个局限性是没有常规进行鼻咽部SARS-CoV-2检测。因此,基线抗体阳性者不能排除无症状携带SARS-CoV-2。我们还使用SARS-CoV-2抗核衣壳抗体滴度,而不是抗尖刺抗体来确定血清阳性,这些抗体已被证明与病毒中和作用更相关。SARS-CoV-2感染后,同样检测到抗n抗体[24]或者更频繁地[25而不是抗s抗体。因此,我们认为我们的结果代表了,或在一定程度上低估了,抗s抗体介导的真正保护作用,尽管所有三例再次感染病例在基线时也检测到抗尖刺抗体。拭子结果和症状均自行报告。由于部分拭子结果的验证结果基本一致,我们认为这些自我报告的数据是高度可靠的。此外,我们不能肯定的是,这三名血清阳性、SARS-CoV-2 NPS阳性的HCWs确实再次感染了一种新毒株。然而,发作之间的长潜伏期、新发病症状(2例)和发作之间的PCR阴性(1例)强烈支持我们的再次感染假设(而不是病毒RNA持续超过6个月)。本研究的另一个缺点是没有评估SARS-CoV-2特异性细胞免疫。这主要是由于在大量人口中,这些测量仍然非常耗时和成本密集。因此,到目前为止,数据是稀缺的。然而,特定的T细胞也很可能决定性地有助于防止SARS-CoV-2感染[26].即使没有疾病的迹象和抗体的缺失,也可以存在由特异性T细胞介导的免疫[2728].因此,仅测量抗体,例如在我们的研究中,低估了人群对COVID-19的保护。最后,我们承认SARS-CoV-2抗原检测的诊断敏感性仅为80%左右;由于36%的NPS确实是通过抗原检测完成的,我们研究中观察到的效应大小可能略微高估了真正的保护作用。

结论

我们得出的结论是,在自然感染后获得的抗核衣壳抗体对有症状的SARS-CoV-2感染提供了约80%的保护,至少在随访结束时未接种HCW的情况下,在8个月的时间内,“新变异”突变没有广泛存在。对特定COVID-19症状进行综合征监测,可以估计SARS-CoV-2再次感染的可能性,无论参与者是否接受NPS检测。

数据和材料的可用性

本出版物中使用的数据集可在相应作者的合理请求下获得。

缩写

AGP:

aerosol-generating过程

体重指数:

身体质量指数

CI:

置信区间

新冠病毒-19:

2019年冠状病毒病

ECLIA:

Electro-chemiluminescence免疫测定

六氯环己烷:

医疗工作者

人力资源:

风险比

差:

四分位区间

NPS:

鼻咽拭子

或者:

优势比

PCR:

聚合酶链反应

RR:

风险比率

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征

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下载参考资料

确认

我们要热烈地感谢参与这项研究的医疗机构的大量员工,他们自己也参与了这项研究或支持这项研究。此外,我们感谢实验室工作人员运输、处理和分析血液样本。我们特别感谢组织核心团队Simone Kessler和Susanne Nigg,他们保持了参与中心和实验室之间的所有联系,没有他们,这项研究是不可能的。

资金

瑞士国家科学基金(批准号:31CA30_196544;圣加仑州卫生部和圣加仑州医院的研究基金。

作者信息

从属关系

作者

贡献

所有作者都对该研究的概念化做出了贡献。PK和CRK指导了这项研究。PK、OL、TE、PV、CRK负责数据整理。TE负责项目管理。PK、MS、MR、AB、EL、CM、PR、RS、DV、BW、UB、SK、AG、LR、AF均有贡献。LR和CRK提供实验室资源。SG负责形式化分析和数据可视化。PK、PV、CRK负责资金获取。原稿由PK和CRK撰写,经过所有作者的严格审查和编辑。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到菲利普科勒基督教r . Kahlert

道德声明

伦理批准和同意参与

研究获得了瑞士东部伦理委员会的批准(#2020-00502)。所有研究参与者都在网上注册并提供电子同意书。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

额外的信息

出版商的注意

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充资料

附加文件1:图S1。

瑞士的SARS-CoV-2流行病学和研究程序的时间安排。

附加文件2:图S2。

报告在鼻咽拭子阴性或阳性时个人症状的参与者百分比,95% Wilson置信区间和p- Fisher精确测试的值。症状与阳性拭子一起按发生几率比(OR)的降低进行排序(另请参见附加文件)3.:表S1)。

额外的文件3。

权利和权限

开放获取本文根据知识共享署名4.0国际许可证获得许可,该许可证允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制,只要您给予原作者适当的信任和来源,提供到知识共享许可证的链接,并说明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的知识共享许可证中,除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包括在文章的知识共享许可证和法定法规不允许我们的预期用途或超出允许用途,您需要直接获得版权持有人的许可。要查看本许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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P. Kohler, Güsewell, S. Seneghini, M.基线SARS-CoV-2抗体状态对综合征监测和随后发生covid -19风险的影响——一项前瞻性多中心队列研究BMC医学19,270(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02144-9

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关键词

  • 2019冠状病毒疾病
  • 监测
  • 再次感染
  • 卫生保健工作者
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