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血液转录组生物标记物靶向结核病预防治疗对艾滋病毒携带者的影响:一项数学模型研究

摘要

背景

建议对所有艾滋病毒(PLHIV)感染者进行结核病(TB)预防治疗。尽管PLHIV患者患结核病的风险升高,但大多数符合预防性治疗条件的患者永远不会患结核病。能够识别出疾病风险最大的个体的测试将有助于更有效地针对预防性治疗。

方法

我们使用数学模型来估计使用血液转录组生物标志物(RISK11)来靶向PLHIV预防治疗的潜在影响。我们比较了普适治疗和RISK11靶向治疗,并探讨了RISK11人群重复筛查的效果。

结果

与一轮普遍治疗相比,每年对检测呈阳性的患者提供预防性治疗的RISK11筛查可在10年多避免26% (95% CI 13-34)的病例。为了避免每个病例的成本低于普遍治疗,RISK11检测的最大成本约为预防性治疗成本的10%。RISK11筛查的好处在接受抗逆转录病毒治疗的PLHIV患者中可能是最大的(与接受抗逆转录病毒治疗naïve的患者相比),因为该检测在这组患者中增加了特异性。

结论

在高发病率的PLHIV中,生物标志物靶向预防性治疗可能比普遍治疗更有效,但需要重复筛查。

同行评审报告

背景

预防治疗是结核病控制的关键部分,已证明可显著降低个体结核病发病风险[12].那些指导原则3.]建议对所有感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的成人和青少年进行预防性治疗,无论他们的免疫抑制程度或抗逆转录病毒治疗(ART)状况如何。尽管有这些强有力的建议,PLHIV预防治疗的接受仍然有限[4].

虽然有证据表明PLHIV之前接触过结核分枝杆菌M.tb),如结核菌素皮肤测试(TST)或干扰素γ释放测定(IGRA)测量,可能会从预防治疗中获得最大的益处[2],这些检测对预测结核病发病具有较差的阳性预测值[5]可能会在免疫表情患者中给出假阴性结果。由于这种有限的预测性能和运营障碍来实施TST和IGRA,世界卫生组织(世卫组织)建议说明M.tb不需要开始预防性治疗,特别是在结核病发病率高的环境中[3.].

然而,尽管PLHIV患者患结核病的风险升高,但大多数符合预防性治疗条件的患者永远不会患结核病。还有证据表明,在结核病发病率高的环境中,预防性治疗的保护时间是有限的[678].因此,对PLHIV的普遍短期预防治疗可能不是预防结核病的最有效方法。在风险最高的时候,针对患结核病风险最高的个人进行预防性治疗的战略,可能会降低结核病发病率并更好地利用资源。

世卫组织和创新新诊断基金会(FIND)已经为预测结核病发病率的预后检测开发了目标产品概况(TPP)(最低和最佳灵敏度和特异性分别定义为75%和90%)[9].几种血液转录特征已被确定为偶发疾病发展的潜在预测因子[810111213].RISK11是一种11基因转录组宿主反应血液特征,最近在CORTIS-HR研究中评估了PLHIV的表现[14].在南非的艾滋病毒阳性成人中,RISK11能够预测基线时无流行结核病患者的结核病进展,筛查后15个月的敏感性为88.6(43.5-98.7),特异性为68.9(65.3-72.3),接近TPP的最低基准。由于对PLHIV的预防治疗在南非是标准护理,所以该试验无法评估使用RISK11进行针对性预防治疗的益处。数学模型可以用来估计RISK11靶向预防治疗的潜在效果,比较不同的策略,探索比临床试验更长的时间范围。

在本文中,我们使用了一个数学模型,以高风险人群风险针对性干预研究(CORTIS-HR)的数据为基础[1415,以模拟PLHIV之间转录组靶向预防治疗的不同策略。具体来说,我们探讨了与世卫组织推荐的PLHIV普遍提供预防治疗相比,重复转录组筛查后进行短期预防治疗是否可以降低PLHIV患者的结核病发病率。

方法

模型描述

模型如图所示。1该研究模拟了1万名无预防治疗史的PLHIV患者在T年内的队列研究。人群分为易感人群(年代)、远距离感染(l),N最近受感染的州(lN, ...l1)和活动性结核病患者().这种结构允许我们将RISK11绩效的时间范围(15个月)纳入其中。

图1
图1

模型结构。实线代表疾病状态之间的转型;虚线表示预防治疗的过渡。年代=敏感,l=“远程”感染,l= 1,…,N) =最近感染的状态(按疾病发生的时间),=活性TB疾病,年代p= PT(以前未感染),lp= PT(以前感染过),P=术后,PT =预防性治疗,λ =感染风险,f= 1,…,N) =进入感染状态的比例l感染后,p=先前感染的相对风险,k=远处感染进展的风险

当被感染(概率λ)的易感个体被分配到l= 1 . .N)国家或l.进入每个州的比例(f= 1,…,N)是根据对自感染以来按时间计算的累积患病人数比例的观察得出的[16-计算这些值的详细信息在附加文件中1.每个l各州的持续时间相同,D(等于模型的时间步长),之后个体进入下一个状态(lNlN-1等),直到他们达到疾病状态.个人的l状态才能进步lN状态(概率k)或再次感染的可能性降低pλ.表示先前感染的保护作用[17),然后移到其中一个N最近的感染状态与初次感染后的比例相同。自感染以来按时间计算的累计患病比例来自未感染艾滋病毒人群的数据,并乘以RR艾滋病毒代表PLHIV中TB的风险增加。表中给出了模型参数值和不确定性分布的细节1

表1模型使用的参数范围。3HP,每周用异烟肼和利福喷丁治疗12周。IPT:异烟肼预防治疗;ART,抗逆转录病毒治疗状态

一个比例(C),提供预防治疗(C将取决于正在考虑的策略(见下文))。一个比例,U,其中提供的治疗发起治疗和这些治疗的比例有效E.那些有效处理到治疗态的人(年代PlP分别为易感者和受感染者)。治疗期间(持续一段时间)Dp),可以防止感染或发展为疾病。治疗后易感者返回年代状态。以前被感染的人进入治疗后的状态P.这些人没有进入疾病的风险,但可以重新感染(以率pλ.也就是说,他们与潜在感染者保持同样的保护)。

在我们的主要分析中,我们模拟了一个代表CORTIS-HR研究人群的队列,其中IGRA阳性的患病率(P干扰素释放)约为45%。我们使用了IGRA阳性流行率和估计敏感性(se) [18]和特异性(sp) [19] IGRA的M.tb感染来估计感染的真正患病率(Pl),使用下面的表达:

$ $ {P} _L = \压裂{P_ {\ mathrm {IGRA}} 1 + sp} {se-1 + sp} $ $

然后,我们使用这一真实感染流行率的估计和队列的平均年龄来计算年感染风险(ARI,λ(假设终生感染的风险是恒定的)。然后使用估计的感染流行率和ARI来定义队列的初始状态。

PLHIV患者罹患结核病的相对风险(RR艾滋病毒)通过将模型拟合到CORTIS-HR研究中15个月期间观察到的结核病发病率(经Xpert MTB/RIF、Ultra和/或MGIT培养至少两份单独的痰样本证实)进行估计:0.9(0.3-1.6)/ 100人年。模型拟合的全部细节在附加文件中给出1.综上所述,从表中给出的分布中抽样了100,000个参数集1.对于每个参数集,运行模型(没有预防性治疗)来模拟15个月的结核病发病率,并计算每个参数集的可能性。然后从100,000个样本中使用可能性作为选择给定样本的概率的权重对1000个参数集进行替换重新采样。

预防治疗策略

我们比较了无治疗方案和普遍预防治疗方案(为队列中的每个人提供的单轮预防治疗方案)t= 0)和血液转录组靶向治疗。在每个病例中,我们假设治疗是使用异烟肼和利福喷丁12周(3HP)。对于转录组靶向策略,我们考虑了三种试验:一种具有RISK11试验(来自CORTIS-HR研究)的特征,以及满足世卫组织TPP中规定的早期结核病试验的最低和最佳标准的试验[9].试验的性能特点见表1.对于每个测试,我们模拟了一轮筛选(在t= 0)或间隔1、2、3年重复筛查。那些检测呈阳性的人会得到预防性治疗。我们假设患者只接受一次预防性治疗(即,无论是否开始治疗,检测呈阳性的患者不会再次进行检测)。

我们对这个模型进行了10年的运行,计算了每种情况下5年和10年接受筛查的人数、接受预防性治疗的人数和结核病病例的数量。检测靶向预防治疗的增量影响被定义为检测靶向预防治疗避免的病例与普遍治疗避免的病例的比例。值大于1表示针对检测的预防性治疗比普遍治疗避免更多的病例。

由于早期结核病检测可能的规划成本尚不清楚,我们计算了一次检测的最大成本,作为一个预防性治疗疗程的成本的比例,这样,(a)采用检测的策略的总成本不超过普遍治疗策略的成本,(b)采用检测的策略避免的每例病例的成本不超过采用普遍治疗策略避免的每例病例的成本。

总成本(T)的通用(下标u)和测试策略(下标t):

$ $ {T} _u = {P} _uC $ $
$ {T}_t={P}_tC+{S}_t gC $

在哪里P=给予预防性治疗的人数;年代=测试数量;C=预防治疗费用;和里的=检测费用(相对于预防性治疗费用的定义,C).那么,对于成本低于普遍预防性治疗的测试策略:

$ $ g < \压裂{P_u - {P} _t} {S_t} $ $

通用和检测策略避免的每例成本(H)为:

$ $ {H} _u = \压裂{P_uC} {A_u} $ $
$ P_tC+{S}_t gC}{A_t} $

在哪里一个=避免的病例数。

然后,为了使测试策略比普遍预防疗法更“具有成本效益”,我们需要:

$ $ g < \压裂{1}{S_t} \离开(\压裂{P_u{一}_t} {A_u} - {P} _t \右)$ $

敏感性分析

通过对拟合过程生成的1000个参数集中的每个参数集进行模拟,探索模型参数中的不确定性。对于每个参数样本,RISK11测试性能的值从表中的分布中取样1.为了识别在模型输出中导致不确定性的参数,我们计算了抽样参数的偏秩相关系数(PRCCs),考虑了避免的案例的比例和测试的最大成本(每个避免的案例)作为输出。

在CORTIS-HR研究中,发现PLHIV患者的RISK11表现因ART状态和研究期间是否接受IPT而不同。为了评估这些差异对模型预测的影响,我们对RISK11的敏感性和特异性进行了额外的模型模拟,这是基于对在研究期间未接受IPT的参与者的分析,并根据研究入学时的ART状态进行分层(见表)1).对于这些亚组分析,RR艾滋病毒通过将模型拟合到读入艺术中的观察到发病率的模型(每100人 - 年为0.3%; 95%CI 0.0-1.0)或艺术幼稚人群(每100人40岁; 95%; 95%CI 0.1-7.7)。由于许多人在入学期间发起艺术的艺术天真的人(〜75%),降低了TB的风险,并且可能改变未来风险11筛选的表现,我们还探讨了风险11和风险敏感性和特异性的情景的价值RR艾滋病毒在模型中,从ART naïve队列值到ART队列1年后的值是不同的。

在主要分析中,我们假设摄取(U)为100%,并不取决于是否进行检测。我们还假设治疗效果在筛查阳性或阴性的患者中是相同的。因为我们考虑的所有输出都是相对于普遍治疗而言的,它们并不取决于治疗效果的绝对值(E).类似地,测试靶向治疗的增量影响并不取决于吸收,但成本与吸收成正比。

CORTIS研究的结果[8该研究评估了RISK11的诊断和预后性能,以及3HP在RISK11阳性、未感染艾滋病毒的成人中预防结核病的有效性,发现3HP并没有降低RISK11阳性个体中的结核病发病率。目前尚无关于3HP对risk11阳性PLHIV的疗效的数据。为了探讨3HP降低疗效对RISK11阳性PLHIV的可能影响,我们进行了模拟,将3HP在真阳性、RISK11阳性PLHIV(与RISK11阴性相比)中的相对疗效从0变化到100%。这种降低的疗效也适用于普遍的治疗方案,用于可能为RISK11阳性的个体子集。

为了进一步探索结果如何取决于结核病负担,我们重新运行了感染流行率(0-100%)和ARI(每年0-5%)的组合模型。

结果

数字2这显示了我们对CORTIS-HR队列的主要分析结果,假设在risk11阳性和risk11阴性个体中预防性治疗的有效性为100%。根据试验队列中IGRA阳性患病率,估计感染患病率为71% (95% CI 59-93), ARI患病率为3.6% (95% CI 2.4-7.5)。

图2
figure2

测试类型和测试间隔的结果。点表示中值模型输出;条形图显示95%的模型输出范围。颜色表示不同的测试。第一行:避免的病例比率(与普遍治疗相比)。第二行:筛选的累计数。第三行:给定3HP的累计数。第四行:最大检测成本(相对于3HP),总成本不超过普遍治疗成本。第五行:最大检测成本(相对于3HP),避免的每例病例成本不超过普遍治疗避免的每例病例成本。左面板:5年后; right panel: after 10 years

试验目标治疗将至少尽可能多的情况作为普遍治疗,每年筛查间隔(超过5年的时间范围)或2年或更短时间的筛选间隔(超过10年间地平线)。与普遍治疗相比,年度风险11筛选可避免22%(95%CI 6-31)超过5岁以下的案例和26%(95%CI 13-34)。

年RISK11筛查,测试必须成本低于6% (95% CI 5 - 7)的预防治疗的费用(5层)或低于1% (95% CI 0.6 - -1.3)的预防治疗的成本(10年期地平线)总成本小于通用的干预治疗。然而,如果考虑到每年RISK11筛查避免的额外病例,检测的可能成本就会增加。如果避免每个病例的成本低于普遍治疗,则RISK11检测的成本可高达预防性治疗成本(5年范围)的14% (95% CI 8-17)或预防性治疗成本(10年范围)的9% (95% CI 5-12)。偏秩相关系数(partial rank correlation coefficients, PRCCs)的计算表明,单轮筛选的结果对RISK11的敏感性和特异性最为敏感。正如预期的那样,更敏感和更不具体的检测将避免更多的病例,而更敏感和更具体的检测将导致更高的检测潜在成本。随着重复筛查,既往感染的相对保护作用越来越重要,这表明预防性治疗后的结核病风险对确定基于筛查策略的效果非常重要。prcc如图所示1李:无花果S3。

与RISK11(由于敏感性较低)相比,满足最低TPP特征(敏感性和特异性75%)的年度筛查能预防更少的病例,但使用较少的预防性治疗(由于特异性较高)。这种测试的中值成本低于RISK11;然而,置信区间是重叠的。满足最佳TPP(90%敏感性和特异性)的检测费用约为预防治疗费用(5年期)的25%,或预防治疗费用(10年期)的16%,因为避免的每例费用低于普遍治疗。

由于这些结果是相对于普遍治疗进行计算的,它们并不取决于治疗效果的价值(E),假设RISK11状态下的疗效相同。如果RISK11阳性患者的治疗效果较低,与普遍治疗相比,RISK11筛查的增量效益较低,测试的成本也会更低。数字3.显示了在RISK11阳性PLHIV患者中,3HP的相对疗效如何改变避免病例的比率(与普遍治疗相比)和每年RISK11筛查的检测成本。对于RISK11靶向治疗,要在10年内避免更多病例,相对疗效必须大于47%。成本结果还取决于预防性治疗的假定采用情况。随着患者接受率的降低,RISK11筛查所节省的预防性治疗疗程的数量就更大,因此该检测的最大相对成本也更低;这种关系是线性的,即对于75%的吸收,避免的每例成本将是100%吸收的75%。

图3
图3

结果risk11阳性个体预防性治疗的相对疗效。实线表示中值模型输出;阴影区域显示模型输出的95%范围。颜色表示不同的时间范围。左图:转移的病例比率(与普遍治疗相比)。右图:最大检测成本(相对于3HP),以避免的每个病例的成本不超过避免的普遍治疗的每个病例的成本

数字4显示了在CORTIS-HR研究期间未接受IPT的亚组分析的结果,这些亚组分析按纳入时的ART状态进行了分层。在所有亚组中,年度RISK11筛查比普遍治疗更有效。然而,每年RISK11筛查的增量效益(与普遍治疗相比)在接受ART的患者中比在ART naïve患者中更大,并且使用较少的预防性治疗(因为RISK11在接受ART的患者中具有更高的特异性)。因此,在接受抗逆转录病毒治疗的个体中使用该检测可能会花费更多(相对于预防性治疗的成本)(12% (95% CI 10-14))。

图4
装具

在CORTIS-HR研究期间未接受IPT的个体中,ART状态的结果。点显示模型输出的中值,柱状图显示模型输出的95%范围。颜色表示ART状态(见键)。第一行:避免的病例比率(与普遍治疗相比)。第二行:筛选的累计数。第三行:给定3HP的累计数。第四行:最大检测成本(相对于3HP),总成本不超过普遍治疗成本。第五行:最大检测成本(相对于3HP),避免的每例病例成本不超过普遍治疗避免的每例病例成本。左面板:5年后;右图:十年后

数字5显示了每年RISK11靶向预防治疗与普遍治疗的避免病例比例,不同的感染流行率和ARI值。数字6显示RISK11测试的最大成本(每个避免的病例)。感染流行率越低,RISK11靶向预防性治疗的增量效益就越大,检测成本也就越高。这是因为,在低流行率下,受益于普遍预防性治疗的受感染者较少。相反,ARI越高,通过RISK11定向筛查避免的额外病例就越多,检测成本也越高。这是因为,在较高的急性呼吸道感染中,在普遍治疗后会有更多的人感染,使用RISK11在较晚的时间进行靶向治疗会有更大的好处。

图5
figure5

每年RISK11靶向预防治疗与普遍治疗的感染流行率相比,可避免的病例比率(x-axis)和感染年的风险(y设在)。左面板:5年后;右图:十年后。黑线表示比值为1的等高线。黑点表示在CORTIS-HR队列中假定的中位患病率和ARI(图。2

图6
figure6

RISK11检测的最大成本(相对于3HP),以避免的每例成本不超过因感染流行而避免的普遍治疗的每例成本(x-axis)和感染年的风险(y设在)。左面板:5年后;右图:十年后。黑点表示在CORTIS-HR队列中假定的中位患病率和ARI(图。2

讨论

我们的结果表明,基于重复转录组筛查的PLHIV短期预防治疗比世卫组织推荐的单轮普遍治疗可以预防更多的结核病例。目前世卫组织的指导方针建议,应该为所有PLHIV提供预防性治疗,而结核分枝杆菌感染检测不是开始治疗的先决条件。国家指南各不相同,但在南非,CORTIS-HR研究的所在地,建议所有PLHIV都有资格接受治疗,治疗时间取决于TST状态。在结核病发病率高的环境中,如南非,需要至少每两年进行一次筛查,以比10年的普遍治疗更有效。使用转录组检测还需要更少的人接受预防性治疗——接受治疗的总人数只接近10年时间范围内每年筛查的总人数。考虑到避免的额外病例和治疗数量的减少,与普遍治疗相比,检测成本可能约为每年筛查预防性治疗成本的10%,以更具成本效益(避免的每例成本)。假设在南非3HP的全部成本约为70美元[20.,测试费用可能在7美元左右。作为比较,TPP(最小特征)中定义的一项预后测试的成本为10-100美元[9].

我们的结果不依赖于预防治疗的绝对水平假设治疗在风险11阳性和风险11阴性个体中同样有效。但是,如果治疗在风险的11阳性患者中较低,则靶向预防治疗的益处减少;具有低于47%的相对疗效,年风险11筛选比普遍治疗更低。皮质研究[8,该研究评估了RISK11在未感染艾滋病毒的成人中的诊断和预后表现,发现RISK11靶向预防性3HP治疗通过15个月的随访并没有降低发生结核病的风险;然而,依从性risk11阳性参与者在9个月内没有发生TB病例,他们在16周内完成了12个观察剂量中的至少11个,每周一次异烟肼-利福喷丁,这表明3HP在该人群中具有短期益处。目前尚无关于risk11阳性艾滋病毒感染者治疗效果的数据。

在我们的分析中,我们假设吸收和完成预防治疗不依赖于测试。可能会受到测试的影响和完成。例如,来自美国的数据表明,与TST测试的那些相比,用IGRA测试的个体增加了预防治疗率的速度[21].然而,如果测试和测试结果的可用性之间存在延迟,测试也可能会降低吸收。

我们发现RISK11靶向治疗的额外效益和检测的潜在成本取决于感染的流行程度和每年的感染风险。该模型表明,对于ARI超过1%的患者,每年使用RISK11进行筛查将会避免更多的结核病病例,而不是对任何流行感染进行普遍治疗。在考虑到急性呼吸道感染和流行程度的范围内,检测的最大相对费用为一个预防性治疗疗程费用的27%,这提供了费用的潜在上限。

以前的研究将TST或IGRA靶向预防治疗的成本效益与在PLHIV中未确定的治疗进行了比较[222324,但没有考虑长期动态或重复筛选。来自香港的数据显示,重复检测PLHIV感染的益处有限[25这可能是由于随着时间的推移,与抗逆转录病毒疗法驱动的免疫恢复相关的结核病风险下降。我们假设,随着时间的推移,发展结核病的风险保持不变,这可能高估了重复RISK11筛查的益处。然而,这项研究也是在低发病率的社区环境中进行的,在那里初次检测后感染的风险很低。这也会限制重复检测的任何益处,这与我们的结果一致,即在ARIs较低的情况下,年度RISK11筛查的额外益处将较低。

我们假设个体只接受一个疗程的预防治疗,因为关于重复疗程的预防治疗效果的数据有限。在南非、埃塞俄比亚和莫桑比克进行的一项试验发现,在接受抗逆转录病毒治疗的PLHIV患者中,普遍每年3次hp(与单一疗程相比)没有额外的益处[26].然而,目前还没有研究针对结核病进展风险最高的人群(ART naïve,低CD4)的年度针对性预防性治疗。

我们只考虑了预防性治疗的直接效果,而没有考虑减少结核病发病率对后续传播的间接益处。在计算检测的最大相对成本时,我们只考虑减少预防性治疗所节省的成本。然而,每年进行RISK11筛查可能会额外节省成本,因为避免的结核病病例数量增加,并因此降低了治疗活动性结核病的成本。最后,我们不考虑在RISK11筛查中识别未诊断的流行结核病的潜在益处。指南建议在开始预防性治疗前进行症状筛查以排除流行疾病[3.];然而,CORTIS-HR研究的数据发现,症状筛查漏检了约70%的流行病例,而RISK11对未诊断的流行疾病的敏感性为87.5(58.3-100)。

结论

在高发病率的PLHIV中,生物标志物靶向预防性治疗可能比一次性普遍治疗更有效,但需要重复筛查。假设每年进行筛查,检测的成本必须是预防性治疗方案成本的十分之一,这样比一次性普遍治疗更具成本效益。

数据和材料的可用性

研究中使用的所有代码可在以下网站查询:https://github.com/tomsumner/CORTIS_HR_CE

缩写

结核病:

肺结核

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

艺术:

抗逆转录病毒疗法

感染者的:

人类免疫缺陷病毒

M.tb:

结核分枝杆菌

结核菌素:

结核菌素皮肤试验

干扰素释放:

干扰素释放试验

人:

世界卫生组织

发现:

创新新诊断的基础

泛太平洋伙伴关系:

目标产品简介

CORTIS-HR:

高危人群风险针对性干预研究的相关性

阿里:

年度感染风险

PRCCs:

偏秩相关系数

3 hp:

每周Isoniazid和rifapentine 12周

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下载参考

确认

我们感谢CORTIS-HR研究团队的所有成员。

资金

该工作得到了票据和Melinda Gates基金会(BMGF; OPP1151915)的支持。TS由惠康信托机构战略支持基金(204928 / z / 16 / z)资助。SCM是来自博士国际卫生院(NIH)的Fogarty International Centre(NIH)的博士资助的受援国,通过其研究能力分工,哈里克利临床研究奖学金和南非医学研究委员会(SAMRC)是奖项D43 TW010559SAMRC临床医学研究人员计划下的开发。内容仅仅是作者的责任,不一定代表NIH,哈里奇怪基金会或SAMRC的官方意见。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

TS、TJS、MH和RGW构思了这项研究。TS和SCM分析数据。TS写了手稿的初稿。所有作者都有充分的访问数据,并审查,修改,并批准稿件提交前。

通讯作者

对应到汤姆·萨姆纳

道德声明

伦理批准和同意参与

这项研究使用了CORTIS-HR研究的结果。CORTIS-HR研究由开普敦大学赞助,研究方案由每个参与地点的机构人类伦理委员会批准。所有参与者都以自己选择的语言提供了书面知情同意。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

额外的信息

出版商的注意事项

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1。

附加模型细节、模型拟合结果和参数敏感性分析结果。图S1。模型结构。图S2。用自感染以来按时间计算的结核累计发病率来计算模型参数。表S1。用于分配新感染到最近潜伏状态的参数。表S2。先前参数分布式用于模型配件。表S3。观察和拟合结核病发病率(每100人年)。表S4。后验参数按子组划分.图S3。模型参数的偏秩相关系数。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativeCommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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萨姆纳、门德尔松、斯克里巴、tjet al。血液转录组生物标记物靶向结核病预防治疗对艾滋病毒携带者的影响:一项数学模型研究BMC医学19,252(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02127-w

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  • 肺结核
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