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通过社区综合干预实现结核病流行的“阶段性转变”:基于模型的分析

摘要

出身背景

全球在减少结核病方面的进展发病率和死亡率一直落后于世界卫生组织的目标,导致人们认为无法实现结核病负担的大幅降低。然而,最近和历史上的几项试验表明,全面和密集的干预措施可能会产生重大的流行病学影响。我们旨在量化密集但现实的社区范围运动的潜在流行病学影响,该运动利用现有工具,旨在实现结核病负担的“逐步改变”。

方法

我们开发了一个单独的水平模型,称为印度中型城市的TB传输和流行病学,全球最绝对的TB负担。我们建模了一次性社区筛选活动的影响,治疗TB疾病和预防治疗潜伏TB感染(LTBI)。这种一次性干预措施随后通过利用一次性运动来加强结核病有关的卫生系统,可能促进。我们估计结核病病例和死亡,可以使用这种综合方法避免10年,并评估了干预的各个组成部分的贡献。

后果

竞选成功屏蔽70%的成年人口的活跃和潜伏性结核病和随后的诊断和治疗的延误和失败的治疗结果减少了50%预计避免7800(95%范围5450 - 10200)病例和1710 (1290 - 2180)tuberculosis-related每100万人口在10年内死亡。在避免的总死亡中,33.5%(28.2-38.3)可归因于预防性治疗的纳入,52.9%(48.4-56.9)可归因于卫生系统的加强。

结论

利用现有工具进行一次面向全社区的大规模运动,以发现、治疗和预防结核病,可产生有意义和持久的流行病学影响。成功治疗LTBI是实现这一结果的关键。加强卫生系统对改变结核病应对措施的任何努力都至关重要。

同行评审报告

出身背景

全球抗击结核病(TB)的进展数十年来一直萎靡不振。目前,全球结核病发病率每年仅下降2%,远远落后于实现世卫组织2015年至2035年结核病发病率下降90%的最终目标所需的速度[12].在占新病例三分之二的八个负担最重的国家中,其中五个国家——印度尼西亚、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚和孟加拉国——在过去十年中发病率每年下降不到1% [1].只有在南非,每年的下降率才超过5%,而在南非,这种下降主要发生在艾滋病毒阳性者中[1].很可能将继续在这不可接受缓慢的进展,除非一个可行的、可操作的策略可以开发,一个合理的承诺实现“阶跃变化”结核病流行,这个分析的目的定义为一个重要的和可持续的结核病负担的变化在短时间内影响。

历史和现代证据清楚地表明,结核病负担的迅速下降是可能的[3.4].例如,在Yukon-Kuskokwim三角洲(美国阿拉斯加)开展的一项发现结核病病例和治疗潜伏结核病感染(LTBI)的全面运动发现,结核病感染的年风险从1949-1951年的24.6%下降到1960年的1.1% [3.].最近,在越南Cà Mau省进行的全社区活动性结核病筛查在3年内将患病率降低了44%,未来几年将观察到传播和结核病发病率的潜在降低[4]。这些研究,结合在地区和国家层面实施的成功结核病控制计划的实例[56],提供证据表明,通过集中、密集的努力可以大幅度降低结核病负担;但是,实现这种降低的可扩展和可持续的方法尚未开发。现代工具包括,例如,具有新兴人工智能(AI)的高度便携式数字X射线设备-基础解释[7],采用价格大幅降低的新型短期预防疗法[8],以及结核病快速高灵敏度分子检测(和耐药性)[9]-可以促进开展密集、大规模的努力,发现、治疗和预防以前可能被认为不可行的结核病。

迄今为止,预测以结核病为重点的干预措施的影响的建模工作往往侧重于个体干预措施(例如,使用Xpert MTB/RIF进行诊断)[10],LTBI治疗[11,住户接触调查[12)或达到特定的消除目标或其他目标[1314].很少有研究试图估计在社区一级制止结核病传播的全面而可行的方法对人口一级的影响。如此大规模的努力本身具有扩大规模的挑战性,但一个有吸引力的方法是“激增/维持”战略,包括最初的有时间限制的高强度干预阶段,随后是由最初的“激增”推动的更持久的卫生系统加强阶段。

在此,我们旨在量化密集但现实的社区范围运动的潜在流行病学影响,旨在实现“逐步改变”在城市人口负担沉重的情况下。我们的理由是,如果一场现实的运动能够在短时间内产生重大和可持续的变化,它可以激发进一步的创新、更广泛的采用,以及更大的热情,在更广的范围内为这种方法提供资金。我们将模型概念化为一种媒介-印度规模最大的城市——结核病病例最多的国家(占全球负担的25%以上),包括多个大城市,在这些城市中可以在全市范围内开展结核病相关干预。

方法

模型概念化

我们在印度一个中等城市建立了结核病自然史、传播和流行病学的确定性分区模型,如图所示。1。我们模拟了六种结核病相关状态之间的转换:未感染状态、两种LTBI状态(早期LTBI和晚期LTBI)、两种活动性结核病疾病状态(无症状和有症状)和恢复状态。在这个概念中,获得结核病感染的个体发生活动性结核病的比率较高(早期进展)在结核病感染后的头几年(早期LTBI),随后是较低的发病率(晚期进展)除非LTBI得到有效治疗,否则这种情况将持续存在。活动性结核病被认为是以无症状形式开始的,可以发展为症状性疾病,也可以不经治疗而自行消失。我们假设症状性结核病在人均时间上更具传染性,可能导致死亡、通过治疗治愈或自发回归到正常状态症状性疾病。患有晚期LTBI或已从以前的结核病中恢复的个体可以再次感染,但被认为对以前的接触具有部分免疫力。

图1
图1

建模方法的示意图表示。我们使用分区建模框架将一个结核病(TB)的自然史,B年龄结构,以及C组织风险。一个自然史是通过模拟个体在六种状态之间的转变而获得的:未感染;潜伏性结核感染(LTBI)的两个阶段,早期LTBI和晚期LTBI;活动性结核疾病的两种状态,无症状和有症状;以及恢复状态。未受感染的个体在获得结核感染后发展为早期LTBI,其可稳定为晚期LTBI或早期进展为活动性结核疾病。晚期LTBI患者也可通过晚期进展发展为活动性结核发病率较低的症状。活动性结核病被认为是以无症状形式开始的,可以发展为有症状形式,也可以在不经治疗的情况下自发恢复到恢复状态。有症状的结核病可以被诊断和治疗,也可以回归到无症状形式。晚期LTBI患者或已恢复的患者om以前的结核病可以再次感染(即,恢复到早期LTBI状态),但被认为具有部分免疫力。出生和死亡,包括与结核病相关的死亡,都包括在模型中,但此处未显示。积极的病例发现(随后成功治疗)将其建模为从两种结核病活动状态到恢复状态的过渡;将预防性治疗(以及LTBI的成功解决)建模为从LTBI状态到恢复状态的过渡。B人口按年龄细分为两组:15岁以下儿童和15岁及以上成年人。两个年龄组的人群模型具有不同的结核病患病率(反映了自然史的差异),干预的目标也不同。C该人群被建模为居住在城市的高风险地区或其他低风险地区,亚人群之间存在混合,不同的结核病传播和诊断率导致两个亚人群中不同的结核病患病率

为了捕捉结核病自然史和干预实施的年龄特异性差异,我们将人群分为两个年龄组(< 15岁和≥15岁)。捕捉结核病风险的异质性,例如与城市贫民窟相关的更大风险[15],我们假设该城市包含地理上不同但混合的结核风险较高和较低的亚群体,其风险的差异被建模为接触模式(传播率)和卫生保健可及性(诊出率和治疗成功率)的差异。为了简单和可解释,我们假设一个没有移民或移民的封闭人口。有关模型的详细信息,请参阅附加文件1:S-1用于模型方程和附加文件1:模型参数表S-1[16171819202122232425].模型数据和代码可在以下存储库中获得:https://doi.org/10.5061/dryad.ttdz08kzg

模型校准

我们根据印度城市结核病的关键人口和流行病学特征校准了模型:表中列出了每个目标的数据一致校准范围1.经过校准的模型包含了相同权重的仿真样本,其中所有校准模型的输出都在各自的目标范围内。校准过程在附加文件中有详细描述1:S-2,校准模型的关键输出如图所示。2附加文件中显示了附加模型输出及其与校准目标的比较1:无花果。S-1。

表1模型校准目标和人口统计学假设
图2
figure2

校准模型的模拟。我们校准了模型,以代表高负担国家的一个中等城市,结核病流行病学与印度相似,2020年人口为200万;假设24%的人生活在城市内的高流行区,与贫民窟居住人口的估计相一致[20].绘制曲线在校准模型中表示模拟。一个2020年每10万人中位结核病流行率为260人(95%范围210-300人),高流行亚人群中420人(350-560人),低风险亚人群中220人(160-250人)。B2020年,每10万人中每年结核发病率中位数分别为250(180-330)和310(230-400)和240(160-310)。C2020年每100000人结核病相关年死亡率中位数在总体人群中为33(25-41),在高危和低危亚人群中分别为60(40-91)和26(19-34)。其他模型输出和校准目标见补充文件1:图S-1

干预措施

我们将城市范围内的强化干预概念化为两个阶段。3.)包括一项一次性活动,目的是(a)筛查成年人,15 年及以上,对于活动性结核病(通过胸部X光和Xpert超检测相结合),对确诊为结核病患者进行治疗(活动性病例发现,ACF)并对其儿童接触者进行评估,包括对活动性或潜伏性结核病的治疗(儿童接触追踪,CCT),以及(b)对同一成年人群进行测试(包括成年家庭接触者)通过结核菌素皮肤试验(TST)检测潜伏性结核病,并对有LTBI证据的患者进行治疗(预防性治疗,TPT)。我们假设结核皮肤试验(TST)在检测(早期或晚期)LTBI方面具有90%的敏感性[3132]TST结果阳性的患者有资格接受预防性治疗,有效率为69%,与最近可用的3HP方案一致[33]。我们对这一活动进行了建模,包括两个单独的部分,在一年内(2020年)以密集但时间有限的方式进行。在基线检查时,我们假设70%的成年人群将接受活动性结核病筛查。我们根据当前文献纳入了一个现实的级联模型,用于使用移动数字放射检查活动性结核病筛查的敏感性;潜在结核病检测的摄取和敏感性;结核病治疗和预防的摄取、完成和有效性以及可识别为已知病例接触者的受影响儿童的比例(见附加文件)1:S-3和附加文件1:表S-2了解更多详细信息)[34353637].

图3
图3

说明干预的一次性组件的实施的流程图。作为一次性活动的一部分,随机联系成人(15岁及以上);干预覆盖率(参考方案中为70%)决定了接受以下初始步骤(i)胸部x线(CXR)筛查活动性结核病(TB)(如果CXR提示结核,则采用Xpert超检测)和(ii)使用结核菌素皮肤试验(TST)评估潜伏结核病(LTBI))的成人比例。对确诊为LTBI(基于TST敏感性)的患者提供预防性治疗;成功完成它(并移动到模型的恢复状态)的比例取决于假定的吸收、完成和有效性水平。被发现患有活动性结核病的成年人(取决于CXR和Xpert Ultra的综合敏感性)被提供治疗;转移到恢复状态的比例取决于假设的摄取和治疗治愈的概率。对于确诊为结核病的个人,对所有儿童接触者进一步筛查结核病和LTBI(儿童接触者追踪组)并进行相应治疗,与成人类似,但考虑到儿童对结核病检测的敏感性不同,以及通过干预与诊断为活动性结核病的成人接触的受结核病影响儿童的比例很小。干预级联中每个参数的基线值都包含在括号中,箭头旁边的数字表示成人或儿童中流行病例的累积百分比。 Please refer to Additional file1请参阅补充资料表S-2,详细说明这些数量的推导

干预的第二阶段涉及卫生系统加强(HSS),作为一套改进TB保健系统,可以通过改善的基础设施和初始干预阶段所实现的,潜在的一次性干预阶段降低TB负担来促进允许它们以较低的增量成本实现和维护,而不是自行实施。这种系统的改进可能包括(i)沟通和外联努力提高结核病的认识,改善对TB服务的访问,并将其命运为TB;(ii)患者数据库支持在治疗期间基于电信的监测,患者福利支持等遵守支持机制,以及数字粘附技术(DAT)以改善关注和保留的联系;(iii)保留受过培训的员工和基础设施改进,包括测试和筛选设备(通过投资通过一次性干预而实现),以提高护理质量,并促进接触调查;(iv)通过实时分析加强监测和报告,以提高爆发反应和随访。这些卫生系统加强活性的影响在参考情景中为50%的时间在症状下减少50%,治疗不成功减少50%(见附加档案1:S-4了解更多详细信息)[38394041].

模型结果

主要和次要结果分别是10年以上每百万人口中与结核病相关的死亡和避免的结核病病例总数 为了解每个干预组成部分的贡献,我们还评估了仅限于一次性活动(无后续HSS)的模拟干预,并进一步评估了仅ACF和CCT的干预(无TPT)。我们还模拟了“仅假设TPT”比较情景,假设在不治疗活动性结核病的情况下实施预防性治疗。这种情景是人为的和假设的,因为在实践中,如果不首先排除活动性结核病(即ACF),任何TPT干预都不可能发生。尽管如此,我们当前分析的目的是作为一个比较指标,对ACF和TPT的相对影响进行分类。作为进一步的比较指标,我们模拟了一个没有干预且当前结核病服务无限期持续的情景。结果通过减去干预组中预计的结核病病例数和结核病死亡人数进行估计根据比较方案中的预测数字确定的不确定性情景,报告的不确定性范围表示自然历史参数周围的不确定性。

敏感性分析

通过比较包含所有校准模拟中的相应参数值的顶部和底部大量的模型模拟的子集来评估每个流行病学结果对每个模型参数的值的敏感性。我们还通过改变人口覆盖率(针对一次性干预)和效果严格(用于卫生系统加强),评估与实施每个干预组件相同流行病学结果的敏感性。(卫生系统加强)(见附加文件)1:S-5和附加文件1:图S-2:S-6为额外细节)。

后果

在代表印度中等城市的校准模型中,干预前(即2020年初)每100000人口结核病年发病率中位数在总人口中为250(180-330):高风险人群中为310(230-400),低风险人群中为240(160-310)(图。2).在2000年至2020年期间,整体结核病发病率被建模为每年下降(1.5-2.5%)(附加档案1:图S-1)。2020年,总人口中每10万人与结核病相关的年死亡率中位数为33(25-41):高风险和低风险亚人群中分别为60(40-91)和26(19-34)。

我们预计,考虑到检测敏感性不完善、随访失败和治疗完成不完善(详见补充资料),一次性筛查70%的成人将导致42%的流行活动性结核病成人成功治疗(图)。3.,ACF)和30%的LTBI成人(图。3.,TPT)。通过筛选和治疗活性TB和LTBI的儿童接触,可以成功地处理额外的2.2%的儿童(15岁以下的儿童和患有LTBI的0.26%的儿童(图。3.,有条件现金转移支付)。即使没有对卫生系统提供的护理产生持久影响,预计这一一次性干预措施也将使全市结核病年发病率降低26.6%(95%范围为25.7-27.4%)(图。4A、C、红线)和每年结核病死亡率降低26.8%(25.9-27.6%)(图。4B、 D,红线),在实施后10年。这一影响立即实现,估计结核病发病率在1年内下降26.7%(25.9-27.5%),结核病死亡率下降31.5%(30.0-33.4%),并随着时间的推移而持续,在未来20年内,结核病发病率下降25.3%(24.1-26%),结核病死亡率下降25.3%(24.2-26%) 干预后的几年。因此,一次性运动的累积影响是巨大和持续的:每100万人口,预计到第10年将避免5840例(4060-7650)病例,到第20年将避免10100例(6930-13500)病例(图。4E、 红线);相应的生命在第10年挽救了809人(612-1010人),在第20年挽救了1380人(1020-1750人)(图。4F,红线)。

图4
装具

预测发现和治疗结核病和LTBI的一次性综合干预措施的流行病学影响。预计的结核病发病率(一个)及结核病相关死亡率(B)2000年至2040年间每年每100000例,在无干预的模型模拟中(灰色)和在2020年实施干预的模拟中(红色)。年度结核病发病率的降低百分比(C)及结核病相关死亡率(D)(红色)。还展示了模拟干预(假设),仅侧重于治疗成人LTBI,而对活动性结核病没有影响,如图所示为成人预防治疗(PT)。3.(蓝色),或仅关注主动病例发现(ACF)和儿童接触追踪(CCT),由图中的ACF和CCT臂表示。3.(黄色)。累积的影响被显示为累积的结核病患者避免(E)避免了与结核病相关的累积死亡(F),分别用于完全快速一次性干预(红色)及其PT(蓝色)和ACF/CCT(黄色)组件

如果这一一次性运动仅限于主动病例发现和相关组成部分,它就取得了立竿见影的效果,但并没有持续下去:虽然治愈了42%的流行活动性结核病患者,但这种仅通过病例发现的干预措施预计将避免81人(61-103人)死亡(图61-103)。4F、 黄线)在第1年避免了每百万人口,但在第2年到第10年累计只有149(95–227)。相比之下,假设仅限于LTBI诊断和治疗(即忽略对活动性结核病的任何影响),即时影响很小,但长期影响更为显著:只有18(11–26)人死亡(图。4F、 蓝线)在第1年得以避免,但在第2年到第10年又避免了553例(409-716例)死亡(图。6B,c)。因此,在10年,联合活动的累计影响主要反映了LTBI治疗的影响:通过治疗LTBI实现了71%的抗病死亡和87%的抗病病例。然而,在每人治疗的基础上,与成功处理具有LTBI的个体(附加文件1:无花果。s 3)。

纳入加强结核病卫生系统的后续活动大大增强了干预的影响。与不干预相比,10年后每年结核病发病率可降低42.9%(37-52.3%),死亡率可降低65.6%(59.3-73.4%)(图。5C、 因此,如果一次性运动能够促进卫生系统的加强,到第10年避免的病例和死亡总数将分别增加到每百万人口7800例(5450-10200;比一次性干预增加1.3倍)和1710例(1290-2180;增加2.1倍)。

图5
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综合一次性干预的影响,辅以后续卫生系统的加强。结核病发病率(一个)及结核病相关死亡率(B)2000年至2040年期间,在模型模拟中,无干预(灰色),且在2020年实施一次性干预,包括2020年后加强中期卫生系统(紫色)。结核病发病率降低百分比(C)及结核病相关死亡率(D)比率(深紫红色)。还显示了仅一次性干预的减少(浅红色)。累积结核病病例(E)和累积的TB相关死亡(F)通过全面干预(勃艮第)每100万次避免;仅一次性干预的累积影响也显示出来以供比较(红色)

主要和次要结果对大多数模型参数的不确定性都具有鲁棒性。当比较包含任何模型参数的最高10%值和最低10%值的模拟时,避免死亡结果的最有影响的参数是有症状结核病个体中与结核病相关的死亡率(导致< 与初步估计相比,预测中值变化20%)(图。6A) ,对避免结核病病例最有影响的参数是结核病的早期进展率和自发缓解率(< 30%的更改,附加文件1:图S2)。干预的投影影响与介入幅度成比例变化(图。6加强卫生系统的影响同样反映了减少治疗延误和治疗不成功的可实现程度(图1)。6D) 。

图6
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敏感性分析。一个主要结果的敏感性(10年以上避免了结核病相关死亡) 一次运动加上卫生系统强化的联合干预)对单个模型参数的影响。当分析仅限于感兴趣的参数值在顶部(浅粉色)或底部(深绿色)的模拟时,每对箱线图显示结果的变化在每一个方框图中,它的值都是很小的,每个方框的边代表上下四分位数范围,中间带代表中值,而晶须的末端代表2.5和97.5百分位数,垂直虚线表示所有接受模拟的中值。BC轮廓显示Tb死亡的比例归一年(B)到第十年(C)在一次性运动(没有随后的健康系统加强)之后,在达到的人口的比例下实现了LTBI的治愈x- 以比例为中心的XIS和治愈活动结核病Y-轴心国。D彩色水平面显示了一次性运动中纳入卫生系统加强措施对死亡率的额外影响,假设一次性干预的覆盖率为70%,不成功的治疗减少了特定百分比(x-轴)和诊断延迟(Y设在)。红十字会B- - - - - -D指示参考方案。请参阅其他文件1:图。S-2用于次要结果的敏感性,TB病例避免了10年

讨论

这种造型分析表明,如果(i)以社会范围的方式达到大部分目标人群,(ii)全面地实施,将可行,短期干预率可行,可行,持续达到结核病发病率和死亡率的快速和持续减少在治疗TB疾病和LTBI方面,(III)能够利用基础设施来催化中期卫生系统加强。具体而言,我们估计,城市印度环境中的现实干预可能会降低近三分之二的TB死亡率超过10年,节省了1710万人在此过程中的人口。考虑到TB比任何其他传染病(在大流行期间除了SARS-COV-2除外)杀死更多人,在印度和全球范围内,拯救的生命数量可能会对几乎任何其他干预来对抗传染病的竞争。

这些结果强调了,虽然活性结核病的案例发现和治疗对于实现TB负担的快速减少至关重要,但通过治疗LTBI和卫生系统加强的偶联对于长期影响至关重要。在这种分析中,超过70%的TB死亡和高达87%的TB病例在一次性干预后避免了10年期,以治疗LTBI。这些发现与先前的研究一致,突出了预防性治疗在实现长期成功对TB的重要性[42]此外,如果一次性干预措施与加强卫生系统相结合,从而在中期内改善医疗服务,那么结核病死亡人数可实现的10年减少将翻一番以上。然而,这些结果不应削弱在短期内发现和治疗活动性结核病的重要性。不仅排除活动性结核病对LTBI治疗至关重要,而且通过治疗流行的活动性结核病而避免的(下游)病例数量是通过治疗一名LTBI患者而避免的病例数量的10-30倍(附加文件)1:图S-3)。然而,由于LTBI的患病率比结核病的患病率高近100倍(LTBI的中位患病率为39%,而结核病的中位患病率为420/100000,补充文件1:无花果。S-1), LTBI的治疗在减轻结核病负担方面发挥着重要作用。

由于LTBI治疗对于大幅降低发病率和死亡率至关重要,因此,实现高覆盖率LTBI治疗的障碍也限制了大规模结核病干预的总体有效性。对LTBI级联护理中存在的差距进行核算——正如这里所做的——是很重要的,它可以为一次性强化干预的效果提供现实的预期。以往的研究强调了LTBI治疗的级联存在的巨大差距和实施LTBI治疗的挑战[43]因此,高影响力结核病预防运动不仅需要准确的LTBI诊断测试和高效预防方案,而且还需要实现LTBI治疗高吸收率和完成率的策略。缩短治疗方案可以提高完成率[44];要使这些方案的影响最大化,就需要将它们与其他创新方法相结合,以帮助扩大LTBI诊断和治疗的级联[45].使用特异性不完全(如TST)的LTBI检测可能导致过度诊断和治疗没有潜在LTBI的人群,这在本文研究的流行病学影响中没有体现,但会对资源使用和成本产生影响。

许多高负荷环境中TB的高患病率也反映了医疗保健系统的潜在弱点[4647]这些弱点通常表现为获得护理的机会有限、诊断和治疗的长期延误[39]随访失败,治疗失败[41]我们的研究结果强调了HSS的潜在影响,同时也强调了利用一次性活动来缓解结核病医疗系统中的一些潜在弱点的机会,尽管加强医疗系统将对结核病产生重要影响,即使在没有一次性以生物医学为重点的干预模式的情况下也是如此具体而言,我们发现HSS可以通过一项全面、一次性、以结核病为重点的干预措施使挽救的生命数量增加一倍以上。仅诊断延迟的轻微减少20%就可以使这一10年的影响增加25%(图。6D) 。因此,在设计具有结核病(和LTBI)的主要干预措施(和LTBI)方面,通过利用这些短期活动,实施方案必须认识到通过利用这些短期活动来持续改善TB Care的重要性,而不会产生大量额外费用。

作为在经济上可行的大规模干预潜力的潜力的例子,通过一次性干预措施实现的TB案例可以释放资源,以提高控制努力或维持护理质量。作为初始干预的一部分收集的数据可用于识别现有的TB护理系统中的高风险群体和/或间隙,可以通过有针对性的干预措施关闭。Furthermore, the investment that would be made during the initial intervention to reach, test, and treat a substantial proportion of the community could be leveraged to increase general awareness of TB and TB services in the population improve patient detection and adherence (e.g., by building comprehensive patient/population database) and improve quality of patient care (e.g., by retaining equipment and staffs trained for the initial intervention). HSS has the potential to be impactful in high-incidence settings like India, whether combined with a larger-scale TB-focused biomedical intervention (as modeled here) or as a stand-alone approach. As such, HSS should be considered a critical component of any coordinated TB response, regardless of whether biomedical TB interventions are also being planned. That HSS measures may be further enabled by an intensive campaign to find and treat both active and latent TB lends further weight to the argument for adopting such a combined approach. As such, high priority should be assigned to implementation research to identify specific programs that improve the TB care cascade in specific settings (especially as performed after major case-finding and treatment campaigns) and to assess the generalizability of such programs across settings.

这些研究结果有一定的局限性。如果针对特定的高风险人群,这些干预措施的影响可能会更大,这些人群承受着更大的结核病负担,并对传播造成不成比例的影响。但是,确定这些人群并在其中实现高覆盖率可能会带来自身的挑战。我们包括在我们的模型中,高风险人群可以捕获一些这种异质性,但我们发现,在总体人群的高覆盖率下,优先针对该高风险人群的干预措施并没有显著增加干预措施的总体影响(补充文件1:图S-4)。此外,针对这些高危人群的针对性干预措施的附加值取决于制定具体且难以精确测量的因素,例如小地理范围内结核病流行率的变化以及各亚人群之间的混合和传播程度[48]早期试验结果表明,新型结核病疫苗在降低结核病风险方面具有中等效力[49]未来的建模工作也可以考虑将疫苗接种作为综合干预的一部分。疫苗衍生保护的耐久性和有效性可能是这种分析的关键考虑因素。为了简单起见,我们将一个没有移民或移民的封闭人口概念化。当仅在进行干预的人群中进行评估时,这种迁移可能会减少这种影响。然而,当发生迁移时,干预对移民结核病风险的影响将扩大干预的好处,使其超出当地人群。最后,我们采用了一些简化的假设d广泛代表印度城市人口中心和全面大规模干预实施的数据选择;因此,此处创建的预测无法充分反映在特定(且本质上更复杂)流行病学环境中实施的任何特定干预的影响。

我们做了几个建模选择来表示结核病的自然史,其中的数据要么是稀疏的,要么是开放的,可以有多种解释。(i)我们假设结核病感染对再次感染具有部分免疫力(因为有LTBI证据的个人在再次接触后发生结核病的可能性较低[1819),并且这种免疫保护延伸到那些以前接受过治疗(LTBI和结核病)或自行痊愈的人。对那些接受过治疗的人的保护纳入与其他结核病建模文献一致[5051,对我们的主要结果影响不大,但这意味着我们的模型仅依赖于复发和地理风险异质性来解释结核病治疗后面临的更高复发风险[52](ii)相关地,我们将LTBI的晚期进展率建模为非零;最近的分析认为,几年后远程感染很少进展[53]或甚至在没有抗结核药物治疗的情况下进行消毒[54].对患有远程结核病感染的个体的真正进展风险仍知之甚少[23但可能对这些干预措施的影响产生影响。在我们的模拟中,我们发现在模拟中,与底部十分位相比较,延迟进展的比率在顶部十分位相中,避免案例的影响大约大30%1:无花果。2)。此外,如果预防治疗能够针对近期感染的个体(例如,如果能够开发近期感染的诊断试验),则可避免高达89%的10年累积结核病死亡率,而只向十分之一的感染人群提供预防治疗(附加文件)1:S-6)。此外,如果远程TB重新激活的重新激活率(以及由此带来的TPT的终身利益)降低如果结核病的发病率大大降低,则必须仔细权衡TPT的风险和益处。可能有必要根据风险对人群进行优先排序,例如已知结核病病例的家庭接触者和具有潜在风险因素的人群。(iii)最后,我们的模型包括了结核病不经治疗就可以治愈的可能性(通过回归和自发分辨率);在我们校准的模型中,回归和分辨率的估计率在很大范围内变化,不仅反映了这些估计中的不确定性,还反映了与其他参数的相关性(例如,晚期进展率)。分辨率位于最底部十分位,接近最近一项研究中的估计值[24],得出的避免病例估计数比中值估计数小15%(其他文件)1:无花果。2)。然而,避免死亡的估计数量对这些参数选择更为稳健(图。6).

在这项分析中,我们关注的是流行病学结果,并没有考虑成本的估计。一个自然的下一步将是评估实施这种规模的一次性一次性干预的成本,并估计可以节省的未来成本的潜在收益,以及可能的死亡率和发病率。此外,还需要对我们提议的两阶段方法进行全面的成本效益分析,以评估将加强卫生系统的活动纳入大型病例调查活动的可行性和成本。

结论

总之,这一建模研究表明,在高负担环境中阻止结核病传播的有重点和密集干预措施,也可以通过常规卫生系统加强后续结核病护理,可在10年期间将结核病发病率降低40%以上(每百万人避免7800例病例),将结核病死亡率降低近三分之二(每百万人挽救1710条生命)。这种影响将大大加速近年来世界各地结核病负担的温和下降。这些影响可以迅速实现——大部分减少发生在第一年——而且可以持续几十年。然而,这种干预措施的成功与有效治疗结核性脑膜炎和通过初步投资加强结核病级联护理的能力密切相关。因此,结核病负担的快速和持续“逐步改变”是可以实现的,但只有采取综合方法,包括发现病例和治疗活动性结核病、治疗长期结核性感染和长期加强结核病卫生保健系统。

数据和材料的可用性

可以在以下存储库中访问数据和模型代码:https://doi.org/10.5061/dryad.ttdz08kzg

缩写

ACF:

积极的案例发现

有条件现金转移支付:

儿童接触追踪

CXR:

胸片

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

HSS:

加强卫生系统

LTBI:

潜伏性结核感染

结核病:

肺结核

课程:

结核病预防治疗

结核菌素:

结核菌蛋白皮肤测试

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下载参考

致谢

我们感谢James Trauer和三位匿名评审员在评审期间提供的宝贵反馈。

基金

这项工作得到了英国外交、联邦和发展办公室(FCDO)的资助。它还得到了国家过敏和传染病研究所(K01AI138853到PK,K08AI127908到EAK)和国家心脏、肺和血液研究所(R01HL138728到DWD)的奖励美国国立卫生研究院和英国医学研究委员会(MR/R015600/1至NA)。

作者信息

从属关系

作者

贡献

研究理念:SS,EK,NA和DWD。研究设计:SS,EK,RC,RJ,MC,NA和DWD。模型开发:SS和EK。数据综合:SS,EK,RC和RJ。模型仿真与分析:SS和EK。撰写稿件的第一次草稿:SS。解释稿件的结果和修订:所有作者。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应于什里斯塔苏瑞亚酒店

道德宣言

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益

额外的信息

出版商说明

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充资料

1:额外的文件。

s - 1。模型的细节。2,。模型校准。s 3。模拟一次性干预的效果。4。模拟中期卫生系统加强的效果。S-5。敏感性分析。 Figure S-1. Comparison of model simulations, and calibration targets. Figure S-2. Sensitivity analyses of the secondary outcome, TB cases averted over 10 years by a combined intervention of a one-time campaign plus health system strengthening. Figure S-3. Comparing the impact of curing LTBI versus TB disease. Figure S-4. The impact of a one-time intervention (without health system strengthening) when the intervention was targeted to the high-risk population. Figure S-5. The impact of a one-time intervention (without health system strengthening), with shorter duration of early LTBI. Figure S-6. The impact of the full intervention when preventive therapy is limited to recent infections. Table S-1. Model parameters. Table S-2. Model parameters for one-time intervention.

权利和权限

开放存取本文根据知识共享署名4.0国际许可证获得许可,该许可证允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制,只要您给予原作者适当的信任和来源,提供到知识共享许可证的链接,并说明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的知识共享许可证中,除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包括在文章的知识共享许可证和法定法规不允许我们的预期用途或超出允许用途,您需要直接获得版权持有人的许可。要查看本许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.知识共享公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条中提供的数据,除非数据信用额度中另有规定。

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Shrestha, S., Kendall, E.A., Chang, R。等等。通过社区综合干预实现结核病流行的“阶梯式转变”:一项基于模型的分析。BMC医学19,244(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02110-5

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关键词

  • 肺结核
  • 印度
  • 结核病建模
  • 结核病活动病例发现
  • 结核病预防治疗
  • 加强结核病卫生系统
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