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虚弱和痴呆症的风险:这种关联可以用共同的环境和遗传因素来解释吗?

摘要

背景

虚弱已经被确认为认知障碍和痴呆的一个危险因素。然而,目前还不清楚家族因素,如遗传和共同的环境因素,是否是这种关联的基础。我们在一个大型双胞胎队列中分析了衰弱和痴呆风险之间的关系,并检查了家族因素在这种关系中的作用。

方法

基于44种健康缺陷的Rockwood衰弱指数(FI)被用来评估衰弱。使用Cox和竞争风险模型,对41550名参与SALT研究(全样本,基线年龄41-97岁)的人进行了FI和全因痴呆风险之间的人群水平关联分析。对10487名65岁及以上接受认知评估(认知样本)的SALT参与者进行敏感性分析,以评估基线认知水平对fi -痴呆关联的影响。为了分析家族效应对fi -痴呆关联的影响,进行了配对内分析。配对内模型也被用来评估在FI评估时,衰弱带来的风险是否因年龄而异。

结果

在19年的随访中,共有3183人被诊断出患有痴呆症。在根据年龄、性别、教育程度和吸烟情况调整的全样本中,FI增加10%与痴呆症风险增加相关(风险比[HR] 1.17(95%置信区间[CI] 1.07, 1.18))。同样,在认知样本中也发现了显著的相关性,根据年龄、性别和基线认知水平调整后,HR为1.13 (95% CI 1.09, 1.20)。这些关联在调整后并没有减弱APOEɛ4承运人状态或考虑竞争的死亡风险。在对家族效应进行调整后,我们发现没有证据表明这种效应在统计学上有显著的衰减。较高的FI对痴呆的风险在50岁以后是恒定的,直到非常老。

结论

体质衰弱程度越高,痴呆的风险就越高,而且这种关联与家庭因素无关。因此,以虚弱为目标可能有助于预防或推迟痴呆。

同行评审报告

背景

2016年全球疾病、伤害和风险因素负担研究的一项系统分析报告称,从1990年到2016年,全世界患有痴呆症的人数增加了一倍多。[1].根据瑞典的登记数据,估计每年有15万痴呆症患者和大约24000人患痴呆症[2].低教育水平、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏体育活动、糖尿病、低社交接触、过度饮酒、创伤性脑损伤和空气污染最近在柳叶刀委员会的2020年报告中被确定[3.作为12次入射痴呆的常见危险因素。然而,因为目前的医疗无法治愈或逆转痴呆,但只缓解症状,鉴定新的潜在可修改的危险因素对于预防或延迟痴呆的发作至关重要。

荟萃分析和系统综述报道,衰弱预示痴呆症的发生[45].然而,这些研究几乎只关注65岁及以上的人,而对年轻和中年成年人的研究还未完成。无论用于衡量脆弱程度的尺度如何,这种关联都显得很牢固;脆弱表现型(FP) [6]及脆弱指数(FI) [7是痴呆症的前兆。然而,这种关联背后的机制尚不清楚。虚弱和痴呆有几个共同的危险因素和临床表现[8],甚至可能有共同的病理基础[9].还有一种可能是,一些基因变异增加了患病风险,或者改变了环境和生活方式相关因素的影响,如教育、吸烟和体育活动对衰弱和痴呆的影响。双胞胎研究表明,阿尔茨海默病,最常见的痴呆症,是高度遗传性的[10),载脂蛋白EAPOE)ɛ4等位基因是最强的遗传危险因素[11].虽然对脆性的遗传学了解较少,但对双胞胎的研究估计,FI的遗传率在30 - 52%之间[1213,一项全基因组关联研究表明,大脑通路的变异是脆弱风险的基础[14].

在这项研究中,我们试图通过分析虚弱是否可以预测老年痴呆症,包括年轻和年长的双胞胎,并识别这种关联是否可以用遗传和/或共同的环境因素来解释,来解决目前证据中的差距。由于同卵双胞胎(MZ)可以被认为是基因相同的,而异卵双胞胎(DZ)平均共享50%的分离基因,对痴呆症不一致的双胞胎之间的关联可以告知遗传和共享的环境因素的参与[15].如果没有遗传和共同环境因素的影响(“混淆”),在群体水平分析中观察到的暴露(脆弱)的效应大小必须在DZ和MZ双胞胎的配对内分析中持续存在。这样一种情况将与虚弱和痴呆之间至少部分因果关系一致,使虚弱成为痴呆预防的潜在目标。在DZ和MZ双胞胎中,这种效应的衰减类似,这表明有共同的环境因素参与,包括但不限于早期生活暴露和生活方式相关因素。因此,家庭环境因素是所有类型的“匿名”影响,使双胞胎彼此相似——甚至在以后的生活中。与DZ双胞胎相比,MZ双胞胎的影响进一步减弱,表明共同的遗传影响解释了虚弱和痴呆之间的关联,因为遗传影响在MZ内配对分析中得到了充分的解释。在这种情况下,干预暴露(减少虚弱)不太可能导致结果的有效改善(预防痴呆)。

方法

研究人群

数据来自筛查寿命双胞胎研究(盐)[1617这项研究是在1998-2002年期间对所有1958年或更早出生的在世双胞胎(年龄在41岁至97岁之间)进行的,他们都被纳入瑞典双胞胎登记处[18].SALT通过计算机辅助电话采访收集了关于疾病、症状、生活方式因素和药物使用的数据。

研究群体的选择如图所示。1.在使用个人识别号链接到国家卫生登记的痴呆症诊断数据后,我们排除了在基线前发病的痴呆症患者或基线时有严重认知障碍的患者(见下文)。这使得我们有41550名参与者(全样本)可以用于主要分析。对10487名65岁及以上的SALT患者(认知样本)进行敏感性分析,并进一步调整基线认知水平。鉴于……的重要作用APOEɛ4等位基因作为痴呆的风险因素,我们进一步进行分析调整APOEɛ4可获得基因型数据的个体的携带者状态。来自全样本(基因型样本I)的10502名参与者的子样本和认知样本(基因型样本II)的3156名参与者的子样本可用于分析。最后,对内分析,在完整样本中我们有11031对DZ双胞胎和4055对MZ双胞胎,在认知样本中有2176对DZ双胞胎和766对MZ双胞胎(图)。1).

图。1
图1

研究参与者的流程图。认知样品(以灰色表示)用于敏感性分析(在附加文件中提供的结果1).偶内分析包括异卵(DZ)和同卵(MZ)双胞胎

FI的评估

本研究中使用的FI的结构已在前面描述过[19].简单地说,FI基于Rockwood赤字累积模型[7],包括44个与健康有关的自我报告项目,内容包括一般健康状况、疾病、疾病迹象和症状、社会心理健康和功能能力。我们将符合标准纳入标准的所有项目纳入SALT [7],也适合年轻人(< 65岁)。例如,日常生活活动只对65岁及以上的人开放,因此不包括在内。FI项中缺失的值由链式方程计算,如前所述[19].所包括的FI项目及其编码的清单见附加文件1:表S1 [20.2122].每个个体的FI计算为存在的赤字数量除以赤字总数,得出一个从0到理论最大值1的连续分数。

全因痴呆的确定

随访期间的痴呆症诊断从全国登记册检索,即全国患者登记册(NPR)、死因登记册(CDR)和处方药物登记册(PDR) [23].NPR(自1987年以来的全国范围内)和CDR(自1961年以来的全国范围内)含有基于疾病(ICD)系统的国际分类的疾病信息。根据PDR中的解剖治疗化学(ATC)代码的分配痴呆药物被认为是痴呆诊断的代理。考虑了N06D组中抗痴呆药物的ATC码。在2016年12月的最后一天,主要痴呆诊断或死亡从基线跟进,屈服于高达19年的后续行动。用于识别痴呆症的ICD和ATC代码在附加文件中显示1:表S2和S3。此外,痴呆症信息来自衰老的STR研究,包括65岁或以上的参与者(认知样本)的盐,根据DSM-III-R和DSM-IV标准在共识会议上设定诊断[20.].

协变量

除了FI测量的性别和年龄外,身体质量指数(BMI)、烟草使用、教育年限、独居和体育活动也被认为是协变量,因为它们是痴呆症的常见风险因素[3.].根据自我报告的数据,BMI的计算方法是体重除以身高的平方(kg/m)2).如果参与者目前吸烟或经常使用无烟烟草、以前吸烟或经常使用无烟烟草,烟草使用被归类为非使用者(参考类别)或使用者。独居是一个二元变量,以“不独居”作为参考类别。1926年以后出生的人士(N= 37,218),身体活动的评估是基于以下问题:“在这7种选择中,哪一种适合你每年的锻炼模式?”可供选择的选项有0(几乎从不运动)、1(比平均运动量少得多)、2(比平均运动量少得多)、3(平均运动量)、4(比平均运动量多得多)、5(比平均运动量多得多)和6(最大运动量)。1926年以前出生的人士(N= 4046),基于问题评估了物理活动:“你锻炼多少钱?”替代方案为0(几乎没有运动),1(轻锻炼),2(正常中值锻炼)和3(硬体锻炼)。两个身体活动变量转变为z分数(每个单位代表一个标准差的平均值),并结合成一个变量进行分析。65岁及以上人群的认知功能筛查(认知样本)见附加文件1附录S1:补充方法。

基因型数据

APOEɛ对基因型样本I (N= 10,502)和基因型样本II (N= 3156)。的APOEɛ4个基因型要么直接基因分型,要么由Illumina OmniExpress确定,归到1000基因组项目[24]使用高精度的管道[25].基因型ɛ2/ɛ2、ɛ2/ɛ3、ɛ3/ɛ3为非携带者(参考类别);基因型ɛ2/ɛ4或ɛ3/ɛ4为杂合子;携带基因型ɛ4/ɛ4者为纯合子。

统计分析

本研究中使用了两种主要的分析方法:群组分析,以获得体弱和痴呆症之间关联的群体估计,以及对协会对家族(即遗传和共同环境)影响的对分析。所有分析均以相同的方式在完整和认知样品中进行。

我们首先使用自FI测量以来的时间作为潜在时间尺度的Cox比例风险模型,以估计在痴呆时FI增加10%(即增加0.1)的风险比(HRs)。在随访期间死亡的个人在死亡日期时受到审查。FI评估时的年龄、性别、BMI、吸烟、受教育年限、独居、身体活动和认知功能评分(在认知样本中,在附加文件中描述1(附录S1:补充方法)在单变量Cox模型中首次检测了它们与痴呆的关联。遵循简约原则,将统计上显著或对FI估计有影响的变量作为协变量纳入多变量Cox模型。利用模型中协变量和时间之间的交互项对比例风险假设进行了检验。APOEɛ4在基因型样本I和II的多变量Cox模型中,对携带状态进行了额外的调整,这些样本包括有基因型数据的个体(图4)。1).聚类稳健的标准误差用于校正孪生对之间的相关性。接下来,考虑到死亡的竞争风险,基于Fine and Gray方法的竞争风险模型使用子分布HRs (SHRs) [26在完整的和认知的样本中进行。使用二次和线性模型之间的对数似然检验来评估FI和痴呆之间的函数形式,并绘制二次、三次样条变换和线性FI的对数- hrs图。最后,为了便于临床解释,我们根据预先设定的临界值,将FI分为三个级别:非脆弱型(FI≤0.08)、预脆弱型(0.08 < FI≤0.25)和脆弱型(FI > 0.25),评估了分类FI与痴呆症发病率之间的关系[27].然后在Cox模型中检测FI(非弱FI作为参考)与痴呆的关联。Kaplan-Meier曲线用于评估在上述衰弱类别的完整和认知样本的随访中无痴呆的概率。

对完整的DZ和MZ双胞胎进行配对内分析,即这对双胞胎中的两名成员都有FI和痴呆的相关信息(图)。1).在生存分析框架中应用了一种内部间(BW)模型,这是一种包含BW分解[22]的随机效应模型,以进行对内分析。在这项分析中,我们测试了FI对痴呆的时间常数对内效应。为了探究这种关联是否因性别而不同,配对内分析还在男性和女性中单独进行(就像性别双胞胎)。为了便于得出衰弱对痴呆的独立、潜在因果作用的结论,我们使用Wald检验来正式检验MZ对中的配对内估计是否与Cox模型中MZ双胞胎的群体水平估计不同。我们将两个模型平行拟合,以便对两个回归系数进行统计检验。

为了评估FI测量中FI增加的风险是否随年龄而变化,以及这种关联是否独立于从成年到老年的整个年龄范围的家族效应,我们建模了FI和痴呆之间的关联,包括FI和年龄之间的统计交互作用,并将这种交互作用建模为一个自然三次样条函数。我们将模型拟合到标准关联(总体水平估计)和对内关联(此后分别称为“标准交互模型”和“对内交互模型”)。为了进一步测试衰弱和痴呆之间的遗传效应,我们通过推导DZ和MZ之间的HR比率(HR),正式评估了在配对内相互作用模型中,年龄范围内MZ和DZ估计值的差异DZ/小时MZ.)作为年龄的函数。模型的详细信息见附加文件1附录S1:补充方法。

最后,正如我们的五个条件,这是痴呆症的危险因素,类似于Song等人的研究。[28],我们进行敏感性分析,将FI分为传统的痴呆危险因素(FI- trf)和非传统的痴呆危险因素(FI- ntrf),并分别使用Cox回归进行分析。高血压、高胆固醇或甘油三酯、脑出血或中风、短暂性脑缺血发作、不规则心律/房颤、糖尿病、肾病、偏头痛、抑郁和听力被纳入FI-TRF,因为它们被确定为痴呆风险[3.2930.31]和FI-NTRF中其余34项(附加文件1:表S1)。一个双边P-Value <0.05被认为是统计学意义。所有分析都使用Stata 15.1和R版本3.6.1进行。

结果

描述性统计

研究样本的特征见表1.在全样本的41550人中(平均年龄= 58.0,SD = 10.1), 3183人被诊断为痴呆,7940人死亡,30427人在长达19年的随访中被删除。认知样本的描述性统计在附加文件中1:补充结果和表S4。在对内样本I中,DZ和MZ双胞胎个体的痴呆发病率相似(表)1).痴呆状态和性别分析样本的特征见附加文件1:表S5和S6。FI分布是倾斜的,有一个很长的右尾(附加文件1:图S1)。

表1完整样本和对内样本的描述性统计i。为异卵(DZ)和同卵(MZ)双胞胎提供的数据包括可用于对内分析的个体。除非另有说明,值为平均值(标准偏差,SD)

人群水平的fi -痴呆关联

在全样本模型中评估FI和痴呆症风险之间关联的功能形式表明,在统计学上没有显著差异(P= 0.07)在线性和二次拟合之间。进一步绘制二次、三次样条变换和线性FI的log-HRs,可以在FI范围0-0.4得到类似的估计(附加文件1:图S2),其中98%的SALT患者有FI(附加文件1:图S1)。因此,在分析中使用了线性近似。在多变量Cox模型中,FI评估时的年龄、性别、烟草使用和教育年限与痴呆有统计学上显著相关,因此纳入协变量。FI符合比例风险的假设。在整个样本中,单变量(根据年龄和性别调整)和多变量Cox模型显示,FI增加10%(即增加0.1)与19% (HR 1.19;95% CI 1.14, 1.24)和17% (HR 1.17;95%可信区间1.13,1.23)分别增加了发生痴呆的风险(表2).接下来我们进行了分析调整为APOE基因型样本I的携带者状态,包括在全样本中有基因型数据的个体。由于样本量较主要分析样本减少,为了便于比较,我们首先对基因型样本I进行多变量Cox分析,不作调整APOEɛ4运营商状态2,模型1在右面板),然后调整它(表2,右边面板中的型号2)。校正后,FI的效应大小保持不变APOEɛ4运营商状态2(右面板,模型1和模型2)。认知样本对应的模型见附加文件1,附录S2:补充结果和表S7。当考虑竞争死亡风险时,在单变量(年龄和性别调整)和多变量竞争风险模型中,FI在统计学上显著与痴呆风险风险相关(附加文件)1:表S8)。

表2脆弱指数(FI)与完整样品(左侧面板)和基因分型样品中的痴呆风险的关联(左侧面板)的风险调整APOEɛ4载波状态(右侧面板)。从Cox回归和95%置信区间(CIS)的危险比率(HRS)呈现出10%的文件增加

随访期间无痴呆概率的Kaplan-Meier曲线显示,在完整样本和认知样本中,体弱和前体弱个体比非体弱个体患痴呆的风险更高,其模式提示了FI类别(非体弱、前体弱、和虚弱)和痴呆(附加文件1:图S3)。附加文件中显示了FI分类和痴呆风险的Cox回归1:表S9。

内部分析

虽然我们在BW模型中评估了对内和对间效应,但我们只提供了FI和协变量的对内效应。BW模型输出因此被称为对内模型或对内分析。由于对内分析的样本量较主要分析样本(全样本)减少,我们首先在样本I中对DZ和MZ双胞胎拟合了多变量Cox模型(表)3.,左2个面板)。在对内模型中,与多变量Cox模型中相应的效应相比,DZ双胞胎中FI的对内效应保持不变(表)3., DZ双胞胎左对右面板)。在对内模型中,MZ双胞胎的效应大小同样保持不变3., MZ双胞胎左对比右),但重要性减弱。对MZ双胞胎的Cox回归的总体水平估计和对内模型的对内估计的差异进行正式检验(表)3.)的统计数字并无显著差异(P= 0.82)。认知样本的配对内分析在附加文件中1,附录S2:补充结果和表S10。

表3多变量Cox模型(左图)和多变量Cox模型(右图)中完全DZ和MZ双胞胎样本中的衰弱指数(FI)与痴呆风险的关联。危险比(HRs)和95%可信区间(CIs)表示FI增加10%

在DZ和MZ双胞胎对的性别分层模型中,与女性的多变量Cox相比,对内效应大小没有显著降低(附加文件)1:表S11)。同样的结果在DZ男性中也被观察到,而在Cox和对内模型中,FI在MZ男性中的作用相对于DZ估计值是衰减的1:表S11)。

分别在MZ和DZ双胞胎的FI评估中绘制年龄以上的FI影响,显示了在标准交互作用和配对内交互作用模型中FI评估的年龄风险相似的模式(图)。2).两种模型都根据性别、教育年限和吸烟情况进行了调整。对于DZ双胞胎,而不是MZ双胞胎,在40到50岁之间,效应值有显著的下降,之后的风险似乎是恒定的年龄。虽然在大多数年龄范围内,DZ估计比MZ估计高,但MZ和DZ对之间的效应大小没有显著差异,HR表明DZ/小时MZ.(FI评估时随年龄不同而不同)在对内交互模型中(附加文件1:图S4)。

图2
figure2

在对内样本i中,衰弱指数(FI)对异合子(DZ)和同合子(MZ)双胞胎对痴呆的年龄变化影响。年龄是FI评估时的年龄。标准交互模型(一个)代表为性别,年龄,年龄,教育年龄,教育,烟草使用以及在体积中的年龄和年龄之间的相互作用条款调整的COX模型。内内交互模型(b)另外控制家庭因素。虚线表示DZ双胞胎的年龄变化估计,实线表示MZ双胞胎的年龄变化估计

用FI-TRF和FI-NTRF进行敏感性分析

在全样本的Cox回归模型中,FI-TRF和FI-NTRF与痴呆显著相关(表)4)和认知样本(附加文件1在调整了年龄、性别、教育程度、吸烟情况和认知水平(在认知样本中)之后。为了便于比较,图中给出了来自多变量Cox模型、竞争风险模式和对内模型的所有估计。3.和额外的文件1:图S5。

表4痴呆与衰弱指数(FI)之间的关系,FI是由痴呆的传统危险因素(FI- trf,模型1)和痴呆的非传统危险因素(FI- ntrf,模型2)构建的,在调整了年龄、性别、教育和烟草使用的全样本中通过Cox回归评估。FI-TRF和FI-NTRF增加10%的危险比(HRs)和95%置信区间
图3.
图3

竞争风险模型的风险比(HRs)和次级分布HR (SHR),痴呆症事件的95%置信区间(CIs)与全样本中衰弱指数增加10%相关。缩写:FI-NTRF,由非传统痴呆危险因素构建的衰弱指数;FI-TRF;由传统痴呆危险因素构建的衰弱指数;DZ,异卵;MZ,同卵

讨论

这项研究评估了中老年人的fi -痴呆相关性,对一组大的双胞胎进行了19年的随访,并分析了家族效应(共同的环境和遗传)是否影响这种相关性。在完整的样本中,在调整了年龄、性别、教育和烟草使用后,FI增加10%与痴呆症风险增加17%相关。在认知样本中,校正年龄、性别和基线认知水平后,10%的FI增加与14%的痴呆风险增加相关。进一步调整后,fi -痴呆相关性仍然显著APOEɛ4承运人状态,当考虑竞争的死亡风险。在对内分析中控制了家族因素,并考虑了年龄变化(FI测量年龄)的痴呆衰弱风险,我们没有找到证据表明DZ和MZ双胞胎对的效应大小与人口水平估计显著不同,也不认为MZ估计数与DZ估计数有显著差异。这些发现表明,家族因素,包括遗传,不能解释衰弱和痴呆之间的联系。在50岁之后,直到非常年老的时候,老年痴呆症的患病风险似乎都是持续的。利用FI-NTRF进行的敏感性分析表明,衰弱和痴呆之间的关联仍然显著。

我们的研究增加了目前对衰弱和痴呆症之间关系的理解,研究表明,衰弱与家庭因素无关,也就是说,即使是在老年时期,家庭成员之间也有相似之处。这意味着,在同卵双胞胎中,无论他们相似的遗传倾向和共同的环境风险,脆弱程度较高的双胞胎更有可能患痴呆症,这表明虚弱和痴呆症之间的关联与因果假设是一致的。这样的研究设计以前没有被用于评估衰弱和痴呆之间的关系。另一项新发现是,较高程度的衰弱在中年和老年所带来的风险在量级上是相似的,这表明在中年之前或中年时对衰弱进行筛查可能有助于识别有风险的个体。鉴于我们之前的研究发现,65岁以后,身体虚弱的几率增加了一倍多[32],将临床虚弱评估扩展到更年轻的群体可能确实有助于在虚弱升级之前解决它,使干预措施更不可能成功。

Meta分析和几项观察研究[5333435研究表明,身体衰弱与痴呆症风险之间存在显著关联,且不受其他风险因素的影响,也不考虑用于衡量身体衰弱的量表。我们的研究与这些发现一致,因为我们观察到,在调整了年龄、性别、教育程度、烟草使用和认知后,较高的FI与全因痴呆症风险的增加有关。类似于Rogers等人[34在英国老龄化纵向研究的竞争风险模型中,我们发现,在考虑竞争死亡风险后,这种关联仍然显著。关于角色APOE基因型,我们的研究是第二个发现FI与痴呆事件无关APOEε4载流子状态,与Ward等一致[36他最近发现,FI对痴呆症发病的风险影响在乙肝携带者和非乙肝携带者中是相似的APOEε4等位基因。最后,类似于Rogers等人的研究结果。[34,我们发现虚弱的风险在FI分类(非虚弱、前虚弱和虚弱)中以剂量反应的方式增加。

虽然脆弱和痴呆症之间的关联似乎具有稳健且看似独立于其他危险因素,但家庭环境因素的作用和遗传易感性APOE,在该协会尚未研究过。我们的研究通过独特的双胞胎设计评估了这种环境和遗传因素的影响。将人口级估计与在完整和认知样本中的DZ双胞胎中的对估计进行比较,我们没有发现衰减效果的证据,表明共同的环境因素不解释痴呆症协会。进一步分析内部分析中DZ和MZ双估计之间的差异 - 对于MZ双胞胎完全调整遗传因素 - 我们发现虽然DZ估计在完全样本和年龄不同的分析中出现较高,差异没有统计学意义。最后,当与人口估计进行比较MZ对估计内的MZ估计,估计非常相似,并且没有统计学显着不同。这一发现将支持对假设的支持,即遗传因素也没有解释五痴呆症协会;然而,注意,内内分析产生宽度置信区间的估计,这表明应谨慎进行推断。进一步的研究应该证实我们的调查结果,即脆弱预测痴呆症独立于家族因素,脆弱将是预防或延迟痴呆症的可行目标。

据我们所知,目前还没有旨在通过逆转或减缓衰弱进程来预防或推迟痴呆症的试验。然而,更好地管理衰弱可能有助于在几个方面预防痴呆。身体虚弱或有变得虚弱风险的人可以接受药物检查和跌倒预防措施,降低身体虚弱升级及其负面后遗症的几率,为痴呆铺平道路。然而,由于脆弱的多层面性质,必须采取更全面的办法,例如多部门干预。一项为期6个月的干预,基于团体运动、营养补充、抑郁管理、处方药物的减少和家庭危害的减少,显示了持续1年的衰弱有益效果[37].此外,由于虚弱在多病缺位和存在的情况下都可以出现,疾病管理可能更有利于那些患有共病的人,而减缓细胞衰老可能有利于那些由加速的生物衰老而不是年龄相关疾病驱动的衰弱[38].一种老年科学假说假设,在细胞水平上靶向基本衰老过程可能会延迟多种慢性疾病和衰弱的发病或严重程度[3839].虽然仍处于婴儿期,但清除衰老细胞的senolytic治疗,以及与新陈代谢和营养感知相关的信号转导通路的操纵,可能是这样的老年科学方法,有潜力减轻衰弱[3839].虚弱疗法的另一种新兴方法是药物再利用,即现有药物用于新的治疗靶点。我们的研究小组最近表明,降脂疗法可能会降低中老年衰弱的几率[40].然而,即使上述方法对脆弱的效果表现出有益的效果,它们也可能是非特异性的,使它们也影响痴呆症的风险。由于脆弱和认知的下降在很长一段时间内发展并分享常见的病理基础[9,找到专门针对脆弱的方法可能是具有挑战性的。然而,我们发现FI和痴呆风险之间的关系是线性的,甚至更低的水平也会增加风险,在痴呆明显之前就针对衰弱可能为未来的治疗方法提供一个特定的时间窗口。

我们的研究还揭示了不同年龄和性别的老年痴呆症衰弱风险。在配对内分析(调整了协变量和家族因素)中,我们发现,从50岁到90岁,风险似乎是恒定的。这一发现表明,尽管患痴呆症的风险随着年龄的增长而增加,但从中年到老年,身体虚弱程度的增加所带来的风险是相似的。在性别分层分析中,男性和女性的风险似乎相似,尽管在MZ男性中,FI的效应大小下降并衰减为零——这一发现可归因于样本量小或真零发现。

这项研究有几个优点。首先,我们使用了一个大的、基因信息丰富的双胞胎样本,他们的年龄范围很广,而且对痴呆症的随访时间很长(长达19岁)。其次,家族因素在衰弱-痴呆关联中的作用以前没有被研究过,而我们的研究提供了一个独特的机会。第三,在对内分析中使用的BW模型是一种稳健的方法,它通常比分层条件Cox回归对对内效应产生更强有力的检验[22].我们的研究的局限性之一是FI是基于自我报告的项目,其中很大一部分是医疗状况,导致潜在的错误分类和FI倾向于共病。一些共病也是痴呆的已知危险因素,潜在地推动这种关联超越了虚弱本身的构造。然而,FI-NTRF和FI-TRF的估计是相似的。此外,与所有衰老研究相关的是,由于死亡,大量的个体被审查,导致信息丰富的MZ双胞胎对数量有限,特别是在性别分层分析中。此外,对内估计,特别是对MZ双胞胎,是不精确的,有广泛的置信区间,这值得在基于研究的结论谨慎。例如,内MZ对估计不仅包括人口估计,它还包括null(即,HR为1),因此,结果与fi -痴呆关联的解释是在MZ对中共享的因素(例如,遗传)。然而,mz内对估计与总体水平估计没有显著差异。最后,对于那些从NPR中获得的痴呆诊断,在痴呆发病时间上存在不确定性的可能性,因为NPR中的诊断是在发病年龄大约5年后记录的[41].

结论

我们的研究证实了先前的观察发现,虚弱程度的增加与患痴呆症的风险增加有关。作为一项新发现,配对内分析支持虚弱作为成年期和老年期痴呆的一个独立的、潜在的因果风险因素的作用。考虑到虚弱是一种可改变的条件,如果及早发现,及时管理虚弱可能提供一个目标,以减少或推迟痴呆症的发病率。

数据和材料的可用性

目前研究中使用的数据并不公开。然而,根据瑞典双胞胎登记处的要求,符合获取机密数据标准的研究人员可以获得数据。SALT研究的数据可从瑞典双胞胎登记指导委员会(http://ki.se/en/research/the-swedish-twin-registry-1;联系人:tvillingregistret@ki.se.).

缩写

载脂蛋白e:

载脂蛋白E

空中交通管制:

解剖化学治疗

bdr:

幸福痴呆评定量表

体重指数:

身体质量指数

BW:

Between-within

CDR:

死亡原因登记册

置信区间:

置信区间

DZ:

异卵

FI:

脆弱指数

FI-NTRF:

从痴呆症的非传统风险因素构建的脆弱指数

FI-TRF:

由痴呆的传统危险因素构建的衰弱指数

人力资源:

风险比

ICD:

国际疾病分类

MZ:

同卵

美国国家公共电台:

国家病人登记

PDR:

处方药寄存器

盐:

终生筛查双胞胎研究

电视:

电话认知筛选仪

参考文献

  1. 1.

    张志强,张志强,张志强,等。1990-2016年阿尔茨海默病和其他痴呆症的全球、区域和国家负担:2016年全球疾病负担研究的系统分析柳叶刀神经。2019;18(1):88 - 106。https://doi.org/10.1016/s1474 - 4422 (18) 30403 - 4

    文章谷歌学术

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下载参考

确认

玛格丽特盖茨教授承认,瑞典双胞胎的痴呆症工作的财政支持和贡献。

资金

这项研究是由国家卫生研究院的基金支持R01 AG08724 R01 AG060470 NLP和Margaret Gatz(参见“确认”部分),瑞典研究理事会(NLP 2017 - 00641, 2015 - 03255, 2018 - 02077年JJ),福特NLP(2013 - 2292),厕所和汉斯·奥斯特曼基金会SH和JJ, SH老年疾病的基础,马格努斯·伯格沃尔基金会(Magnus Bergwall Foundation)与上海合作组织、卡罗林斯卡医学院(Karolinska institute)流行病学战略研究项目(Strategic Research Program in Epidemiology)与北京合作组织、中国国家留学基金委(China Scholarship Council)与北京合作组织。瑞典双胞胎登记处由卡罗林斯卡学院管理,并通过瑞典研究理事会获得资助。2017 - 00641。由卡罗林斯卡学院提供的开放获取基金。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

JJ构建了SH的输入的研究计划。GB在YW和RKH的监督下进行了统计分析。JJ写了手稿。YT,XL和IKK有助于获取研究变量。NLP是盐研究的领导者,负责队列招募,数据收集和资金负责。所有作者均致力于解释结果并读取并批准最终手稿。

通讯作者

对应到Juulia Jylhava

道德声明

伦理批准和同意参与

该研究由Karolinska Institutet(DNR 97-051和00-132)的研究伦理委员会批准,以及斯德哥尔摩的区域伦理委员会(DNR 2016/1888-31 / 1)。所有参与者在这项研究中提供了知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1:附录S1。

补充方法。附录S2。补充结果。表S1。44个脆弱的物品和编码规则.表S2。ICD代码用于识别痴呆症。表S3。识别痴呆药物的atc代码。表S4。认知样本的描述性统计。表S5。描述性统计研究人群分层痴呆症诊断。表S6。按性别对研究人群进行描述性统计。表S7。FRAIRTY指数(FI)与在认知样品(左侧面板)中使用COX回归的痴呆风险的关联,并在基因分型样品II中调整APOEɛ4载体状态(右侧面板)。表S8。Frailty指数(FI)与痴呆症风险的风险,使用完整(左侧面板)和认知(右侧面板)样本中的竞争风险模型。表S9。使用COX回归在完整(左侧面板)和认知(右侧面板)样本中使用COX回归的痴呆症风险的关联.表S10。衰弱指数(FI)与多变量Cox模型(左图)和对内模型(右图)中完全DZ和MZ双胞胎样本II中的痴呆风险的关联。表S11。使用Cox回归分析对内样本I和II的双合子(DZ)和单合子(MZ)双胞胎中,衰弱指数(FI)与痴呆风险的性别分层关联.表S12。使用Cox回归分析,由传统(FI- trf,模型1)和非传统危险因素(FI- ntrf,模型2)构建的痴呆症脆弱性指数(FI)与痴呆症风险之间的关联。图S1。衰弱指数(FI)在全(A)和认知样本(B)中的分布按性别分列.图S2。衰弱指数(FI)与痴呆症风险之间关联的功能形式。图S3.衰弱指数类别的随访期间无痴呆的概率的Kaplan-Meier图。图S4。危害比(HRs;(HRDZ/ hrrmz)。图S5。危险比率(HRS)和分区HR(SHR)用于竞争风险模型和事件痴呆的95%置信区间(CIS)相关的认知样品中的脆弱38指数(FI)增加了10%。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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引用这篇文章

白刚,王勇。et al。虚弱和痴呆症的风险:这种关联可以用共同的环境和遗传因素来解释吗?BMC医学19,248(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02104-3

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  • 脆弱
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