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SWIFT研究显示,近期妊娠期糖尿病妇女的高强度泌乳显著改变了产后早期循环脂质水平

摘要

出身背景

有妊娠期糖尿病(GDM)病史的女性患2型糖尿病(T2D)的风险要高7倍。据估计,20-50%有GDM病史的妇女在分娩后10年内将发展为T2D。密集的哺乳可能与这种风险负相关,但保护作用背后的机制仍不清楚。

方法

在这项研究中,我们使用了1010名在产后6-9周(研究基线)没有T2D的前瞻性GDM队列妇女,并检测了基线后8年T2D的发病情况(n=980)。在研究检查期间,对350名女性(216例强化母乳喂养,IBF vs. 134例强化配方奶喂养或混合喂养,IFF/ mixed)在基线和随访(基线后1-2年)采集的空腹血浆样本进行了靶向代谢谱分析。我们评估了泌乳强度和循环代谢产物之间的关系,以发现潜在的泌乳代谢反应,并探索这些代谢产物与T2D风险之间的联系。

结果

我们观察到,泌乳强度与甘油脂质(TAG/DAG)的降低密切相关这一脂质谱表明,从甘油脂质代谢途径向磷脂/鞘脂代谢途径的转变导致脂肪生成减少,而磷脂/鞘脂代谢途径是哺乳益处机制的一个组成部分。纵向分析表明,这有利于ble脂质分布是短暂的,在1-2小时时减少 重要的是,在随访期间,根据未来T2D状态对这350名妇女进行分层(171名未来T2D,179名无T2D),我们发现,只有在没有发生T2D的妇女中,哺乳期才引起强烈的脂质变化。随后,我们确定了一组代谢物,这些代谢物与未来T2D风险密切相关,由此我们开发了一种预测性代谢特征,其鉴别能力(AUC)为0.78,优于常见的临床变量(即空腹血糖,AUC 0.56或2小时血糖,AUC 0.62)。

结论

在这项研究中,我们表明,强泌乳显著改变了产后早期的循环脂质谱,并且在代谢上对泌乳没有反应的女性更有可能出现T2D。我们还发现了一个10分析代谢特征,能够预测IBF女性T2D的未来发病。我们的发现为哺乳如何影响母亲的新陈代谢及其与未来糖尿病发病的联系提供了新的见解。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT01967030

同行评审报告

出身背景

世界卫生组织(世卫组织)建议,母亲应在分娩后的头6个月完全母乳喂养婴儿,以获得最佳的母婴健康结果[1].尽管如此,在大多数国家,无论总收入如何,6个月以下婴儿的母乳喂养率仍远低于50% [2]。这可能是由于无法母乳喂养、没有长时间带薪产假、信息和社会支持不足,尤其是孕前肥胖率高、职业要求高、母亲年龄较大或较低的妇女[13.]这是值得关注的,因为哺乳是一种产后行为,与降低婴儿发病率和死亡率、预防母亲患乳腺癌和卵巢癌等有益影响相关,并且与她们在中后期患糖尿病和其他心血管疾病的风险呈负相关[2456789].

在泌乳和2型糖尿病(T2D)事件的前瞻性研究中,5个月或更长时间的泌乳与未来T2D的相对风险降低高达50%相关[78].一项对206 204名妇女进行的荟萃分析报告称,母乳喂养12个月或更长时间与T2D事件的相对风险降低约30%有关(综合优势比0.70;95%置信区间,0.62 - -0.78;P< 0.001) (10].其他大型流行病学研究对年龄较大的女性进行了跟踪,发现哺乳对未来T2D的保护作用要弱得多(每年哺乳的相对风险降低3-15%)[111213];然而,这些研究受到糖尿病自我报告和无法解释GDM史的限制,可能会使估计结果偏向于零。

GDM是一种常见的疾病,发生在大约10%的妊娠中[141516].与非GDM女性相比,罹患GDM的女性中后期罹患T2D的风险要高出数倍[1718].青年冠状动脉风险发展研究(CARDIA)是一项由黑人和白人女性组成的双种族队列研究,在30年随访中发现,哺乳6个月或更长时间与T2D发生率相对降低高达50%相关[7].GDM妊娠后妇女、婴儿喂养和2型糖尿病的研究(SWIFT),一个种族和种族多样的队列,发现增加2个月或更长时间的哺乳强度和持续时间与GDM妊娠后2年T2D发病率的相对风险降低34-57%相关,与产前葡萄糖耐量异常和围产期结局无关[8].总的来说,这些证据表明,高强度哺乳与降低T2D事件风险之间存在显著关联。然而,这些观察到的哺乳对未来糖尿病发病的有益作用的机制仍不清楚。

脂类在T2D发病机制中起重要作用。已有研究表明,循环三酰基甘油(TAG)升高和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低与T2D直接相关[1920].一些研究在泌乳期间重点关注脂质代谢,并证明了GDM妊娠后的强化哺乳期与较高的HDL-胆固醇和较低的空腹标签相关[2122].同样,一项纵向研究表明,泌乳3个月或更长时间的女性hdl -胆固醇水平持续较高[23].在先前应用靶向代谢组学的研究中,Much等人发现泌乳> 3. 有GDM病史的妇女怀孕数月与总溶血磷脂酰胆碱/总磷脂酰胆碱比值在30和120时较高有关 2小时75克口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间的分钟数在3.6以内 产后三年[24].他们还观察到,在产后0.7年的30分钟内,该组的支链氨基酸浓度较低[24].尽管有这些有趣的发现,但只分析了有限数量的脂类(90甘油磷脂和15鞘脂),因此需要对与哺乳有关的脂类代谢进行更全面和深入的分析。

目前,重新分类GDM妊娠后糖耐量的推荐试验是在产后6 - 12周进行2小时75克OGTT,然后每1-3年通过空腹血糖(FPG)和2小时OGTT检测糖尿病[25].然而,2小时75克OGTT对未来T2D的预测精度一般为65% [262728].需要一种更方便、准确的预测试验来评估GDM妊娠后的糖耐量和预测未来的T2D。据报道,除了葡萄糖外,基于发现的代谢组学揭示的特定代谢物有助于在一般人群中早期预测T2D [29].因此,产后早期的代谢物特征可能有助于有效预测T2D的未来发病。

在目前的研究中,我们的目的是确定近期妊娠的GDM妇女的强泌乳和代谢谱之间的关系,并随后使用选定的代谢物预测未来的T2D风险。

方法

SWIFT队列设计

这项关于GDM妊娠后妇女、婴儿喂养与2型糖尿病(SWIFT)的研究是一项前瞻性、纵向临床研究,纳入了1035名不同种族和民族(非西班牙裔白人,23%;西班牙裔,31%;亚洲,36%;黑人,8%;其他,2%)患有GDM的妇女(20-45岁)(根据Carpenter-Coustan标准,通过3小时100克ogtt [30]),她于2008年9月至2011年12月在KPNC医院妊娠35周或35周后产下一名单胎活产婴儿。这个临床试验可以定位于ClinicalTrials.govNCT01967030与标识符。研究设计和设置、研究样本量、纳入/排除标准、研究程序、主要暴露评估和其他数据收集方法的详细信息已在其他地方描述[31].简而言之,与参与者从13 kPnc医疗中心/办公室设施和孕妇招聘,患有电子医疗记录的诊断,并每周加入研究招聘跟踪系统。通过经过培训的研究人员进行资格进行预筛选后,邀请潜在的参与者参加研究研究,有兴趣的人在产后6-9周的6-9周(学习基线)安排有兴趣的研究考试。在基线时,将1035名参与者施用2-H 75g OGTT,以分类葡萄糖耐量状态和测量血浆葡萄糖和胰岛素。另外,评估哺乳期强度和持续时间,并在研究方案下进行其他评估。每年又每年进行三个亲自检查,最多2年后基线,其进行2-H 75g OGTTS和研究评估。在每次考试时,在2-H 75-G ogtt期间收集血浆样品(禁食和2-H时料)以重新分类葡萄糖耐量。由于基线的新诊断也是基线的电子基线高达8年后的医疗记录。T2D通过ADA标准诊断为[32].

经过培训的研究人员通过电话、邮寄喂养日记、当面访问问卷以及如前所述从出生到产后12个月的每月邮寄调查,对每位妇女的母乳喂养(包括母乳奶瓶喂养)和配方奶喂养的频率和数量进行了评估[33].根据这一信息,每个月内的母乳喂养行为测量可操作为母乳喂养强度和持续时间比率(定量方法),计算为母乳喂养数量(平均24小时) h) 除以所有液体进料的总数(平均24小时) h) 在过去的7年里 如Piper等人所述,产生0到1范围内分数的天数[34].得分“1”表示纯母乳喂养,得分“0”表示纯配方喂养,分数代表哺乳强度水平。然后,我们通过添加从分娩到产后2个月的强度比,构建了基线测量的汇总评分(LIR),以获得研究基线时的哺乳评分,评分范围从0到2。我们将2个月LIR评分为1.45作为临界值,将妇女分为强化母乳喂养(IBF)或强化配方奶/混合喂养(IFF/ mixed)组。LIR评分≥1.45的女性被定义为IBF,而LIR评分< 1.45的女性被认为是IFF/Mixed。这两组反应了前2个月不同水平的泌乳强度。每个月70% - 100%的母乳喂养可以达到1.45的临界值。至少27%的这类妇女进行了2个月的纯母乳喂养,至少96%的80%妇女进行了2个月的纯母乳喂养。

在基线和随访检查时,从2小时75克ogtt中获得的空腹血浆样本进行处理,alicitation并保存在-70°C的冰箱中。然后将引用的血浆样本从研究地点运送到KPNC区域实验室,然后进一步运送到研究部(DOR)在-70°C下存储。到达DOR研究诊所后,低温瓶被扫描到SWIFT生物标本数据库中。

靶向代谢组分析和数据预处理

代谢组学数据来源于我们最近发表的论文,其中详细描述了代谢组学分析[75].代谢组学分析应用于350名受试者(216 IBF vs. 134 IFF/Mixed)和303名受试者(188 IBF vs. 115 IFF/Mixed)的基线空腹血浆样本(并非所有受试者都提供了随访样本)。在本研究中,AbsoluteIDQ p180试剂盒(Biocrates Life Sciences, insbruck, Austria)可量化广泛的代谢物光谱,并反映不同的生理过程,根据制造商的说明,使用基于质谱的技术,共测量了188种代谢物。188种分析物包括21个氨基酸(AA)、40个酰基肉碱(AC)、21个生物胺(BA)、1个单糖、90个甘油磷脂和15个SMs。数据预处理中,缺失值> 40%的代谢物被排除在研究之外,这使代谢物总数从基线时的188减少到141,在随访时从188减少到145。其余缺失值用各代谢物检测限(LOD)值的一半估算。将每个代谢物的值归一化在每个样本的总值内,然后进行对数变换和均值中心标度;然后检查数据的分布情况。之后,通过执行PCA和PLS-DA以及经验贝叶斯估计(在这种情况下有1000个随机排列),进一步生物信息学分析的数据集质量检查了潜在的混杂因素和两组之间是否存在分类分离。两组之间的稳健分离经经验证实P值< 0.05。数据预处理在在线平台MetaboAnalyst 4.0 (https://www.metaboanalyst.ca/home.xhtml) [35].

有针对性的脂质谱分析和数据预处理

脂质组学数据来源于我们最近发表的论文,其中描述了脂质组学分析的细节[36].代谢公司(Morrisville, NC)基于气相色谱-质谱和液相色谱-质谱技术对350名女性的基线空腹血浆样本(216例IBF vs. 134例IFF/Mixed)进行靶向脂质谱分析。目标脂质组分析允许测量15类1008种脂质和296种脂肪酸。1008种脂类中,中性脂组包括26种CE、26种FFA、26种MAG、59种DAG和493种TAG;磷脂组为26 LPC、26 LPE、140 PC、216 PE、28 PI;鞘脂组的12个CER, 13个DCER, 12个HCER, 12个LCER, 12个SM。在数据预处理中,在基线时剔除> 5%缺失值的脂类,在1008种脂类中留下818种用于生物信息学分析。其他数据预处理包括缺失值归一化、数据归一化、变换、PCA和PLS-DA分析如前文所述。

基线和随访时的横断面分析:差异表达分析

在基线时,我们选择了350名女性(216例IBF vs. 134例IFF/Mixed),使用脂质组学和代谢组学数据进行横断面分析。随访时,350名女性中有303名(188例IBF vs. 115例IFF/Mixed)使用代谢组学数据进行横断面分析。由于这是对以往病例控制数据的二次分析[3675,这些数据不能作为忽略原始病例对照设计的队列来处理。我们考虑了嵌套病例对照研究设计,并使用加权回归模型进行二次数据分析[3738]在基线检查和随访时,检测IBF和IFF/混合女性之间差异表达的代谢物/脂质。在病例对照研究中计算每个个体的采样概率。采样权重计算为采样概率的倒数。个体脂质/分析物以及计算出的权重进行评估对广义线性模型(GLMs)和III型方差分析进行了检验。由于孕前BMI显著不同(P= 0.02,表1)在两组之间,这些模型根据孕前BMI进行调整。然后,使用Benjamini-Hochberg方法计算错误发现率(FDR)进行多重比较。具有FDR值的代谢物和脂质种类< 0.05被认为是IBF和IFF/Mixed之间的显著差异表达。根据碳原子数、双键数和脂肪酸组成对脂质种类进行进一步分组和分析。然后根据未来T2D的发病情况对350名女性进行分层;171名妇女在随访期间进展为T2D,而179名妇女没有进展。在未来的T2D亚组中,98名女性为IBF,73名女性为IFF/混合型。在非T2D亚组中,118名女性为IBF,61名女性为IFF/混合型。我们还根据2-h 75-g OGTT结果,根据基线时的糖耐量状态对分析样本进行分层,发现180名女性患有IFG或IGT,而170名女性患有NGT。在IFG/IGT亚组中,98名女性为IBF,82名女性为IFF/混合型。在NGT亚组中,118名女性为IBF,52名女性为IFF/混合型。如上所述,确定了IBF和IFF/混合在每个亚组(未来T2D、无T2D、IFG/IGT、NGT)之间的差异脂质。FDR<0.05的截止值用于显著性。分析在开源软件RStudio(版本1.2.5033)中进行。

从基线到随访的代谢产物纵向分析

纵向分析包括基线和随访时收集的303个样本(188个IBF和115个IFF/Mixed)的代谢组学数据。在两个时间点均排除基线或随访时> 40%缺失值的代谢物,留下130个分析物供进一步分析。如上所述进行数据规范化和转换。通过对这两批使用相同的内部控制来纠正基线和随访之间的批效应。为了进一步评估IBF组和IFF/Mixed组各代谢物动态变化的差异,对各代谢物拟合混合效应模型,并在SPSS Statistics (Version 26, IBM, Armonk, NY)中进行III型方差分析检验。在混合效应模型中,将组(IBF或IFF/ mixed)、时间(基线或随访)及其相互作用作为固定效应,将患者ID作为随机效应。在纵向分析中调整总泌乳时间。接下来,P值采用benjaminii - hochberg方法进行校正,以FDR值< 0.05作为显著性截断。

途径分析和上游转录因子预测

350个基线样本的脂质组学数据用于通路分析和主调控预测。利用KEGG (Kanehisa Laboratories, Kyoto, Japan)数据库,分别对差异表达的脂类(包括上调和下调的脂类)进行通路分析。KEGG通路分析在MetaboAnalyst 4.0上进行。此外,基线时IBF和IFF/Mixed之间显著差异表达的脂类(FDR < 0.05)通过在线平台MetaBridge (https://www.metabridge.org/),以进一步确定脂类参与的所有反应以及参与这些反应的所有潜在基因[39].MetaBridge生成的基因列表采用名为iRegulon的计算方法,利用顺式调控序列分析确定这些基因的主调控[40].利用Cytoscape (Cytoscape Consortium, San Diego, CA, USA)绘制了调控子及其下游靶向基因之间的网络图谱。

预测分析

六十九个显着差异表达分析物(FDR <0.05,附加文件1:表S13)之间的未来T2D (N= 98) and no T2D (N= 118) IBF组女性进行预测分析。为了建立和评价生成的预测模型,我们随机选择25名未来T2D和25名非T2D被试作为坚持测试集。其余的参与者(73名未来T2D和93名非T2D)被用作训练集。在预测分析过程中,在一个病例对照平衡集中,训练集随机向下采样至73个未来T2D和73个非T2D。然后,利用随机森林分类识别预测变量,生成预测模型(R中package randomForest)。将生成的模型进一步应用于hold-out测试集,评价预测性能。这个过程重复100次,每次记录前30个重要变量(VIP)分析物(附加文件)1:图S7)。然后,在100次的顶级VIP名单中出现频率最高的10个分析物被选择为最终的预测签名,以生成预测模型(附加文件)1:图S7)。保持测试集中的模型评估以曲线下面积(AUC)、准确度、F1分数、精密度、敏感性和特异性表示。我们报告了模型参数(AUC、准确度、F1分数、精密度、敏感性和特异性)的中值,而不是最佳模型为避免潜在偏差和过度拟合。所有预测分析均在RStudio(版本1.2.5033)中进行。

结果

队列和研究设计概述

在SWIFT队列(总共1035名女性)中,基线诊断为糖尿病的女性(N= 21), 2例中途退出,2例不符合条件的女性排除随访。在1010名基线时未患糖尿病的参与者中,959名女性在基线后1和/或2年(随访)参加了现场研究检查,包括2小时75克ogtt以评估糖耐量状态。此外,我们还补充了Kaiser Permanente Northern California (KPNC)电子医疗记录中长达8年的糖尿病临床诊断(图)。1一种)。

图1
图1

妇女、婴儿喂养和2型糖尿病(SWIFT)队列研究概述和研究设计。SWIFT队列是一项前瞻性纵向研究队列,纳入了2008年至2011年产后6-9周(基线)的1035例近期GDM患者。1035名无糖尿病的女性中有1010人通过基线时2小时75克OGTT确诊。每年通过2小时75克OGTT随访至产后2年(N= 959名女性),并利用她们的电子医疗记录(EHR)获得基线至基线后8年(至2019年1月16日)的额外糖尿病临床诊断。空腹血浆样本分别在基线和随访2小时期间获得75 g ogtt。基线分析包括总共350名女性(216例IBF vs 134例IFF/Mixed),她们收集了储存的空腹血浆样本,并进行了靶向代谢组学和脂质组学分析。随访和纵向分析包括350名女性中的303名(188例IBF vs 115例IFF/Mixed),她们的空腹血浆样本接受靶向代谢组学分析。基于液相色谱-质谱(LC-MS)技术,靶向代谢组学可检测188种分析物,靶向脂质组学可检测1008种脂类。生成的数据集进行数据预处理和生物信息学分析

我们选择了350名女性(未来糖尿病病例与179型糖尿病患者)的子集,使用嵌套案例控制设计,妇女与前面描述的妇女匹配,妇女与年龄,预妊娠BMI和种族/种族相匹配[36].在目前的研究中,这350名女性被分为强化母乳喂养(IBF,N=216)或强化配方奶粉或混合喂养(IFF/混合,N= 134),根据他们在研究基线时的2个月哺乳强度/持续时间比(LIR)评分。在基线时和基线后1-2年进行2小时75克ogtt期间采集空腹血浆样本,以评估代谢变化。研究人员对350名女性(216 IBF vs. 134 IFF/Mixed)基线空腹血浆样本进行了靶向代谢组学和脂质组学研究,并对303名女性(188 IBF vs. 115 IFF/Mixed)随访空腹血浆样本进行了靶向代谢分析(图2)。1B)然后我们应用生物信息学分析来识别与泌乳强度相关的代谢物/通路,并生成未来T2D风险的预测信号(图2)。1B)。

参与者的临床特征

表中汇总了350名参与者产前和产后的临床、社会人口学和生化数据1.产前年龄、种族/民族、产前3-h 100-g OGTT总和差异无统计学意义ZIBF组与IFF/混合组之间GDM治疗类型及评分(P>IFF/混合型女性孕前BMI略高于IBF女性(平均值±标准差:34.1±8.6 vs.32.2±6.8) 千克/米2P= 0.02)。产后6-9周,IBF组空腹血糖(FPG)降低(P< 0.001),空腹胰岛素(P<0.001),HOMA-IR(P< 0.001), HOMA-β (P=0.006)。与IFF/混合组相比,基线检查时IBF组的糖耐量受损女性人数较少(P= 0.004)。两组患者2 h血糖(2 h-PG)无统计学差异(P= 0.22)。在随访期间,IBF组和IFF/Mixed组的女性糖尿病发病人数没有显著差异。在未来患糖尿病的女性和没有患糖尿病的女性之间,LIR评分没有显著差异。

表1 SWIFT队列中GDM女性的临床特征

横断面(基线和随访)和纵向分析中与泌乳强度相关的代谢变化

在基线时,检查代谢组学数据集的正常程度(附加文件1:图S1A)。主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)表明IBF和IFF/混合女性之间的可分离性(附加文件)1:图S1B至S1D)。为进一步确定IBF组与IFF/Mixed组之间的差异代谢物,对各代谢物进行广义线性模型(GLM),并采用III型方差分析评估差异。模型中应用了计算的病例(未来T2D)和对照组(没有T2D)的权重,以解释原来的嵌套病例对照设计。这些模型根据孕前BMI进行了调整。在IBF组和IFF/Mixed组之间,有75个代谢物有统计学意义(FDR < 0.05),包括69个上调分析物和6个下调分析物(图)。2一个,附加文件1:图S1E和表S1)。FDR < 0.002的所有差异代谢物汇总如图所示。2B.值得注意的是,大多数差异表达的代谢物聚集在磷脂和鞘脂中,与IFF/混合女性相比,IBF女性中更高(图)。2B)。

图2
figure2

在基线和随访中与强泌乳相关的代谢物。一个每类中与哺乳强度相关的差异表达代谢物的数量。红色表示代谢物显著上调,蓝色表示代谢物显著下调,灰色表示无显著变化。FDR < 0.05为显著性。B气泡图显示,在基线时,每个级别的代谢物表达显著差异(FDR < 0.002)与泌乳强度相关。红点表示上调,蓝点表示下调。气泡中显示了每个代谢物的-log10 FDR值。C比较基线和随访时差异显著的代谢物的log2fc

随访时,PLS-DA分析无法区分IBF组和IFF/Mixed组(P= 0.859)(附加文件1图S1F至S1G),两组间仅发现3种代谢物(组氨酸、瓜氨酸和总dma)有差异表达(附加文件1:表S2)。此外,我们在基线检查或随访时确定的所有显著差异表达的分析物在图中进行了比较。2大多数差异调节分析物在随访中保持其趋势。然而,这些分析物在随访中没有显示出显著的差异,提示同时泌乳时的泌乳强度对代谢物的影响在泌乳停止后显著降低。此外,我们将这303名女性按未来T2D (N= 152),短期T2D(基线后1-2年T2D发病,N= 102)和长期T2D(基线后2年T2D发病>,N= 49)子组。在没有未来T2D的女性中,上述3种代谢物仍在IBF和IFF/Mixed之间存在差异表达,而在短期和长期T2D亚组中,IBF和IFF/Mixed之间未发现差异代谢物。

为了进一步确定产后哺乳是否对母亲长期代谢具有持续性影响,我们进行了纵向分析,以检查IBF组和IFF/Mixed组之间每个个体内各代谢物的动态变化。共有303名女性(188名IBF和115名IFF/Mixed)在基线和随访时都有代谢组学数据,纳入了纵向分析。从基线到随访,IBF组和IFF/Mixed组之间没有显著的代谢物变化1:图S2)。我们进一步将这303名女性分为非T2D (N= 152),短期T2D(N=102),以及长期T2D(N=49)个亚组,并对每个亚组进行纵向分析。未发现代谢产物在这段时间内发生显著变化。

与基线泌乳强度相关的脂质种类变化

代谢组学显示,大多数差异代谢物聚集在脂质类中。为了进一步探索这些发现,我们使用了脂质组学,涵盖了广泛的脂质种类(15类1008种脂质以及296种脂肪酸),如前所述[36]为了评估350名女性(216 IBF和134 IFF/混合)在基线检查时与哺乳强度相关的脂质变化。最终生物信息学分析共包括818种脂质。检查数据集的正常性(附加文件1:图S3A)。PCA和PLS-DA分析表明两组之间存在明显的分离,这不是由于随机效应(附加文件)1:图S3B至S3D)。在818种脂类中,581种脂类与基线泌乳强度显著相关(FDR < 0.05),与IFF/混合组相比,IBF中有183种脂类上调,398种脂类下调(图)。3.A, B,附加文件1:表S3)。这些581种差异表达脂质由431种中性脂质、103种磷脂和47种鞘脂组成(图。3.A).在398种下调的脂类中,328种来自TAG类,45种来自DAG类(图2)。3.B)。相比之下,183年的调节脂质,91人磷脂(11从lysophosphatidylcholine (LPC)类、6从lysophosphatidylethanolamine(简述)类,39从磷脂酰胆碱(PC)类,22日从磷脂酰乙醇胺(PE)类,13从磷脂酰肌醇(PI)类),43鞘脂类(8从神经酰胺(CER)类,7从dihydroceramide (dce)类,9从hexosylceramide (hc)类,10 lactosylceramide (lc)类和9从鞘磷脂(SM)类)和49中性脂质(21来自胆固醇酯(CE)类,一个来自DAG类,11从游离脂肪酸(FFA)类,2 monoacylglycerol (MAG)类,从标签和14类)(图3.B)。值得注意的是,64%(328 513)的测量标记和83%(45的54)测量熟练的技艺IBF女性明显下调,表明女性泌乳强度较高的基线较低水平的循环标签和熟练的技艺比女性强化配方喂养或混合喂养,与临床生物化学测量结果一致[22].更严格地说,我们展示了差异最显著的前150种脂类(图。3.C).在这些脂类物种中,81个tag和23个dag与基线时的泌乳强度一致呈负相关。相比之下,15种鞘脂、20种磷脂和11种ce与泌乳密切相关(图2)。3.C).我们还根据基线糖耐量状态对队列进行了分层,发现上述脂质谱的变化在正常糖耐量(NGT)和糖代谢受损(空腹糖耐量受损/糖耐量受损,IFG/IGT)的女性中均得到维持(附加文件)1:图S4)。

图3
图3

基线时与密集泌乳相关的脂类。一个火山图显示,与IFF/混合组相比,IBF组在基线检查时测得818种脂质的log2 FC与-log10 FDR。蓝点表示中性脂质表达存在显著差异,红色表示磷脂,黄色表示鞘脂。灰点表示无显著变化。表中显示了总数三个脂质组中差异表达/非差异表达的脂质种类。FDR<0.05表明显著性。B15类脂类中与泌乳强度相关的代谢物数量。红色为代谢物上调,蓝色为代谢物下调,灰色为无显著变化。FDR < 0.05为显著性。C气泡图显示了前150个(由FDR值组织)与泌乳强度相关的脂类表达差异最显著。红点表示上调,蓝点表示下调

此外,根据配方奶粉和母乳喂养的数量,我们将这些妇女分为四组,正如我们之前报道的那样;(i)专用BF(无配方或其他饲料);(ii)大部分为BF(每24小时≤6盎司奶粉);(iii)主要是FF(>每24 h 17 oz配方)、混合(每24 h 7-17 oz配方)或不一致饲喂;及(iv)专用FF(只有公式)[8].我们比较了这四组(纯BF组)的脂质谱N= 62,大多数是bfN= 131,主要是FF/MixedN= 91,排他性FFN=66)进一步检查哺乳强度是否对脂质谱有剂量效应。四组共有260种脂质表达存在显著差异。TAG/DAG与哺乳强度呈负相关,而磷脂/鞘脂与哺乳强度呈正相关。此外,哺乳强度的剂量效应与脂质变化有关1:图S5)。

此外,我们通过比较独家BF组和独家FF组进行了极端分析。两组间共发现267种脂类发生显著变化。与我们在IBF/IFF或混合组中观察到的类似,与单独BF组相比,单独BF组显著降低了标签/ dag,但较高的磷脂/鞘脂含量(附加文件)1:图S6)。

与泌乳强度相关的脂质结构和组成特征

除了脂质种类外,我们还检测了脂质组学分析中碳原子和双键的数量,以了解密集哺乳期是否影响脂质的组成和结构。本研究中测得的标签具有35到60个碳原子,以及0到12个双键。显著下调IBF女性的ated标签聚集在50-56个碳原子的范围内,尤其是那些碳原子为偶数的(50、52、54和60)(图。4同样,偶数碳原子(32、34、36、38和40)的dag与基线时的强泌乳显著负相关(图4)。4我们没有在其他脂类中发现特定的模式(图。4一种)。至于总FAS,大多数长链脂肪酸(FA 16:0,FA 16:1,FA 17:0,FA 18:0,FA 18:1,FA 18:2,FA 20:1和FA20:2)在IBF妇女中显着下调,而大多数长链脂肪酸(FA 22:0,FA 24:0,FA 24:1,FA 26:0,和FA 26:1)被上调。在中链脂肪酸中没有观察到变化(图。4B及附加文件1:表S4)。

图4
装具

基线时与密集泌乳相关的脂质结构特征。一个泌乳强度组与脂质结构(包括15类脂质中每个脂质物种的碳原子数和双键数)之间的关联。用圆点表示各脂类的Log2 FC值,圆点颜色表示Log2 FC值,圆点大小表示FDR值的显著性。B15类脂类中脂肪酸组成与泌乳强度的关系。红色和蓝色表示log2 FC有显著性(FDR < 0.05),白色表示无显著性差异,灰色表示未检测到

与基线泌乳强度相关的代谢途径

为了确定与基线泌乳强度相关的代谢途径,我们进行了京都基因和基因组百科全书(KEGG)途径分析。我们观察到IBF女性中涉及TAG/DAG生物合成的甘油脂代谢显著下调(P= 0.04)(图5A和附加文件1:表S5)。相反,鞘脂代谢(P= 0.002)和甘油磷脂(P= 0.01)显著上调(图。5A和附加文件1:表S5)。这三个被显著调节的途径(甘油脂、鞘脂和甘油磷脂代谢)紧密相连,因为它们共享共同的底物,如磷脂酸和脂肪酰辅酶a,这表明从TAG和DAG来源的碳向磷脂和鞘脂的途径开关和通量(图。5B)。

图5
figure5

基线时与强泌乳相关的代谢途径。一个显著调节代谢途径(P<0.05)与《京都基因和基因组百科全书》(KEGG)路径分析所分析的基线时密集泌乳相关。蓝色表示下调途径,而红色表示上调途径。B从中性脂类、磷脂类和鞘脂类合成15类脂类的综合代谢途径。红色表示上调,蓝色表示下调P值表示

与哺乳相关脂类相关的基因和主调节子

我们的研究结果表明,哺乳强度与脂质代谢的改变有关。为了在基因水平上进一步研究这一生物学变化,我们使用代谢桥将基因与与与泌乳强度相关的差异脂质交联[39].然后应用iRegulon从一组基因中检测主调控并建立调控网络[40].我们发现183个上调的脂类(主要是磷脂和鞘脂)与296个基因相连,包括ACSL、CERS、CPT、ELOVL和G6PC(附加文件)1表S6),参与脂肪酸、磷脂和鞘脂的生物合成[4142434445].通过iRegulon分析,这296个基因与21个主调控子(如PPARA, SREBF1, FOXO1, SOX9, STAT5A)匹配,这些主调控子大多数参与脂质代谢(图2)。6A).哺乳期脂质代谢主要调控因子所调控的靶向基因簇如图所示。6B.相反,398种下调的脂类(主要是TAG和DAG)只与一个基因CEPT1相关(图1)。6A). CEPT1编码胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1,这是一种控制从DAG形成PC和PE的酶[46],表明甘油和磷脂之间存在密切联系。由于只有一个基因与下调的脂质物种相关,因此未发现主调节子。

图6
figure6

参与高强度哺乳相关脂质代谢的主要调控和基因的调控网络分析。一个使用MetaBridge和iRegulon从改变的脂质中鉴定共表达基因和主调节子的流程图。BiRegulon分析描述与脂质代谢相关的主调控因子及其下游靶基因之间的调控网络

哺乳对未来T2D和非T2D女性基线脂质谱的影响

我们之前的研究表明,哺乳强度和持续时间与产后2年内T2D发病率的相对风险降低34-57%相关[8].我们进一步按未来T2D状态对350名近期GDM女性进行了分层,并检查了强化泌乳是否影响每个亚组的脂质谱。在350名女性中,171名在随访期间(基线后8年)发展了T2D, 179名没有(没有T2D)(图2)。7A).在未来的T2D组中,98名(57.3%)女性被归类为IBF, 73名(42.7%)女性被归类为IFF/Mixed(图2)。7A).在无T2D组中,118名(65.9%)女性被归类为IBF,而61名(34.1%)女性在基线时被归类为IFF/Mixed(图2)。7A).在无T2D组中,有552种脂类在IBF和IFF/混合女性之间发生显著变化(FDR < 0.05)(图2)。7B-C和附加文件1:表S7)。总结了总共327种具有FDR <0.001的差异脂质物种<0.001(图。7D)在这些脂类中,与IFF/Mixed组相比,IBF组中有185个tag和35个dag下调,而19个CEs、55个磷脂和33个鞘脂上调(图)。7D).在未来的T2D亚组中,我们检测到类似的脂质变化,即较低的tag / dag和较高的鞘脂/磷脂(附加文件)1:表S8)。然而,未来T2D亚组的脂质显著差异表达量远少于没有T2D的女性。在代谢组学分析中也观察到同样的趋势。在非T2D女性中,IBF组和IFF/Mixed组中共发现44种磷脂、12种鞘脂、2种酰基肉碱、6种生物胺、10种氨基酸和己糖具有显著差异(FDR < 0.05)(附加文件)1:表S9),而在未来的T2D女性中,两组间仅发现1个磷脂和狼尿氨酸有显著差异表达(附加文件1:表S10)。这表明在代谢上对泌乳没有反应的妇女在GDM妊娠后很可能会发展到未来的T2D。

图7
figure7

产后哺乳对未来T2D和基线未T2D女性脂质谱的影响一个IBF和IFF/混合妇女在未来T2D亚组和无T2D亚组的人数。BIBF和IFF/之间15个脂质类别中显著差异表达的脂质种类的数量混合在no T2D亚组中。C在T2D亚组和非T2D亚组中IBF和IFF/Mixed的脂质表达差异非T2D亚组中IBF和IFF/Mixed之间FDR < 0.001的所有差异表达脂类的Log2 FC值以绿色显示。在未来的T2D亚组中,IBF和IFF/Mixed之间的这些脂类的log2 FC值以红色显示。实点表示意义,空点表示不意义。D在未来T2D亚组中,IBF和IFF /混合之间的15个脂质类别中显着差异表达的脂质种类的数量

此外,通过比较代谢对哺乳有反应和没有反应的女性的临床参数,我们发现无反应的表现更高Z-妊娠期3小时100 g OGTT评分总和,GDM口服药物/胰岛素治疗比例较高(附加文件)1:表S11)。此外,在产后早期,无应答者FPG、空腹胰岛素、HOMA-IR和葡萄糖耐受不良比例均高于应答者。

预测密集母乳喂养女性未来T2D

为了进一步确定即使在强化母乳喂养的情况下,谁更有可能患上未来的T2D,我们建立了一个独特的预测模型,其中包括10种分析物——1种酰基卡尼丁、2种生物胺、3种氨基酸和4种脂质(图。8A).通过100次验证使用10-analyte签名(附加文件1:图S7),我们的AUC中值为0.78(95%可信区间0.65-0.91),远优于FPG(AUC中值0.56,95%可信区间0.39-0.73)和2 h-PG(中位AUC 0.62,95%可信区间0.46-0.78)(图。8罪犯)。值得注意的是,在将临床变量与10分析特征相结合后,预测性能略有改善(中位数AUC 0.80, 95% CI 0.67-0.92),表明代谢特征在预测IBF女性未来T2D方面的重要性。我们还表明,通过我们的10个分析标记对未来T2D的预测优于那些“无创”变量和“标准测量”,包括孕前BMI、治疗、种族、糖尿病家族史、总泌乳时间、空腹血脂、脂蛋白和非酯化游离脂肪酸(附加文件)1:表S12)。这些数据表明,在强化母乳喂养的女性T2D真正发病前数年就出现了代谢变化,这使我们能够预测这一特定人群的T2D,并进一步研究与T2D发病机制相关的潜在机制。

图8
figure8

产后早期预测IBF妇女未来T2D的代谢特征一个使用随机森林的变量选择确定了一组10个具有高预测能力的分析物。B测试集中由10个分析物特征和传统临床变量(空腹血糖和2小时血糖)生成的预测模型的ROC。CROC曲线的AUC和95% CI。D箱形图显示代谢特征和传统临床参数(空腹血糖和2小时血糖)在100次重复下的表现分布

讨论

在目前的研究中,我们从一个大型特征明确的前瞻性队列(SWIFT研究)中选择了350名近期GDM女性的子集,这些女性都进行了系统的T2D检测,直到基线后8年。我们发现,高泌乳强度与近期GDM妇女的孕产脂质谱有实质性影响。最显著的发现是甘油代谢的下调和鞘脂/磷脂代谢的上调出现在基线时正常和受损糖耐量的参与者中。有趣的是,这些变化在随访或纵向分析中没有观察到,这表明代谢组在此时收敛。我们进一步发现,与没有T2D的女性相比,后来进展到T2D的女性与哺乳强度相关的脂质变化更少。

一些产前参数可能会影响IBF妇女的血脂变化。在我们的分析中,所有参数都被认为是潜在的混杂因素,包括年龄、孕前BMI、种族/民族,Z-妊娠期3 h 100 g OGTT及妊娠期GDM治疗的评分总和。我们发现,在年龄、种族/民族、Z- IBF妇女与IFF/混合妇女妊娠期3小时100 g OGTT及GDM治疗的评分总和。然而,与IFF/混合妇女相比,IBF妇女的平均孕前BMI水平较低。因此,在接下来的统计分析中,我们调整了孕前BMI。由于基线血糖(FPG、2-h PG、HOMA- ir、HOMA-β等)是在母乳喂养后开始的,这些变量可能受到产后前6-9周母乳喂养的影响。因此,在分析中没有对这些参数进行调整。

在基线时,中性脂质(TAGs/ dag)与泌乳强度呈负相关。值得注意的是,在IBF女性中,64%(513名女性中的328名)的标记量和83%(54名女性中的45名)的标记量显著降低。此外,与IFF/混合女性相比,IBF女性的甘油脂代谢途径显著下调。在NGT和IFG/IGT亚组中检测到IBF妇女的标签和dag降低。这与我们和其他人之前的发现一致[234748].在怀孕期间,循环中的标签激增至以前怀孕水平的200-300% [49,表明身体适应支持胎儿生长,并为产后哺乳做准备。而在哺乳过程中,母体利用tag和糖原来满足乳腺生产乳汁所需的能量增加,主要通过促进糖原分解和脂解来实现[5051].因此,标签/ dag主要用于牛奶生产,导致其从循环中清除,符合我们之前的临床生化数据[22].先前已有研究表明,含有偶数个碳原子的饱和脂肪酸来自内源性来源,包括从头脂肪生成[5253545556].

我们发现,显著下调的标签/ dag聚集在那些脊骨碳原子数为偶数的人群中,表明哺乳可能导致内源性脂肪生成抑制或脂类分解代谢上调。我们特别发现,IBF妇女的长链脂肪酸大大减少。这可能是由于牛奶中的长链脂肪酸直接从血浆中转移而不是从乳腺中的葡萄糖中重新合成[57].通过整合工具鉴定了主要调控因子(PPARA, SREBF1, FOXO1, SOX9, STAT5A等),进一步支持了强泌乳与母体脂质代谢之间的联系。这些主调节涉及与哺乳有关的脂质代谢。特别是,PPARA编码过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPAR-α),众所周知,它调节脂肪酸的利用和分解代谢[58].SREBF1编码固醇调节元件结合转录因子1 (SREBP1),一种转录因子(TF),是脂肪酸、胆固醇和甘油三酯从头生物合成所必需的[59]FOXO1编码叉头盒蛋白O1(FOXO1),一种TF,通过胰岛素信号参与糖异生和糖原分解的调节。FOXO1还促进SOX9的表达,并抑制脂肪酸氧化以响应低血脂水平[60].STAT5A编码信号传感器和转录激活因子5A (STAT5A), STAT5A是一种TF,通过激活泌乳素诱导的转录,调控哺乳期间乳蛋白的表达,在强化母乳喂养中发挥重要作用[61]总的来说,TAG/DAG的减少以及确定的主调节子可能有助于降低晚年代谢紊乱的风险[62].除了我们从KEGG中发现的途径外,之前也报道了其他与哺乳相关的途径[63].发现五种代谢途径,包括葡糖生成,丙酮酸代谢,三羧酸循环(TCA循环),甘油脂代谢和天冬氨酸代谢,参与哺乳酸。其中,TCA循环是最上调的途径,表明哺乳期是能源需求量高的过程。

重要的是,我们是第一个报道在哺乳期间伴随着磷脂和鞘脂的大量增加的tag / dag下降的人。这三种脂类紧密地交织在一起,因为它们有共同的底物,如磷脂和脂肪酰辅酶a [64].因此,观察到的甘油脂代谢的下调,特别是脂肪生成的抑制,可能使底物的碳源通量从脂肪生成(TAG/DAG形成)转向磷脂和鞘脂的形成。此外,通过MetaBridge,我们发现了下调TAGs/DAG与CEPT1基因相关,该基因编码胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1,这是一种调节DAG磷脂形成的酶[65].这些发现表明这三种脂类之间有密切的关系。磷脂和鞘脂深度参与细胞信号传导,因此它们的缺失可能导致胰岛素受体信号传导受损和胰岛素抵抗[666768].我们最近发现,TAGs/ dag与HOMA-IR(胰岛素抵抗)呈正相关,而磷脂/鞘脂则呈负相关[36].因此,上调鞘脂和磷脂,同时下调甘油脂,可能导致胰岛素抵抗降低[6970].事实上,我们和其他研究报告显示,泌乳妇女的HOMA-IR比不泌乳或不泌乳的妇女低[7172].

除了脂质,我们还发现己糖显著减少与密集哺乳有关。这可能是由于哺乳期间乳腺中葡萄糖摄取的增加。相比之下,其他组织如肝脏和肌肉的外周葡萄糖摄取在哺乳期间减少,有人建议这样做是为了优先利用葡萄糖来产奶[5073].这可能导致胰岛素需求减少/降低,因此可以解释IBF妇女与IFF/混合组相比循环胰岛素降低的原因[7174].与脂质变化显著不同的是,已糖和氨基酸在密集泌乳和非密集泌乳妇女之间变化不大,表明氨基酸代谢较为稳定,而tag / dag主要用于产乳。

在我们目前的研究中,使用了来自SWIFT的350名女性的子集(171名未来糖尿病患者与179名非糖尿病患者)在IBF组和IFF/混合组中,我们没有观察到未来患糖尿病的女性之间存在显著差异。这主要是因为本研究是基于先前选择的子集的二次分析,其T2D发病人数远高于一般人群(50%对10%)在我们之前的研究中,大量哺乳与低糖尿病发病率相关[78].此外,扩大样本量也有助于揭示差异。

与350名接受检查的女性的基线结果相比,在横断面分析随访期间(基线后2年)和纵向分析中,我们没有观察到303名女性子集中与强泌乳相关的代谢物的显著变化。在更大的样本集上进行代谢组学,我们不能排除在随访时IBF和IFF/Mixed之间代谢物显著差异的可能性。因此,在未来的研究中,我们可以将组学应用于更大样本量的SWIFT研究,在基线和随访时均可获得空腹血浆样本。此外,与产后哺乳相关的长期益处可能还涉及其他途径,包括炎症标志物或脂质标志物的变化,我们在本分析的随访中无法评估这些。重要的是,与同期泌乳强度相关的变化,如基因水平上的修饰,与代谢变化相比,具有更长期和持久的影响,应该进行研究。

最近,在SWIFT研究的一项妇女分析中,我们报道了产后较高的tag / dag和较低的磷脂/鞘脂与GDM妊娠后未来的T2D相关[36]有趣的是,在这项研究中,我们观察到与IBF相关的显著相反的脂质分布。众所周知,升高的TAG/DAG与糖尿病发作和其他代谢紊乱相关[192036].因此,从新陈代谢的观点来看,这些目前的结果支持我们以前的发现,与不乳房饲料的人相比,患有强烈哺乳期产后的女性减少了患有糖尿病的风险[8].

我们报道了在产后早期出现代谢失调(包括糖代谢受损)的GDM妇女,她们在以后的年份中会出现T2D [3675].在SWIFT研究中,高强度和较长的泌乳时间与T2D的相对风险降低50%相关[8,说明了母亲的肥胖和代谢状况。其他针对肥胖女性的研究报告称,母乳喂养时间缩短,发生乳糖生成和哺乳结果延迟[76777879].临床上,糖代谢和胰岛素敏感性受损可能与女性泌乳性能差和乳量低有关[80]这些危险因素也可能影响母体循环脂质水平。因此,哺乳和代谢变化之间的关系可能因未来T2D状态而不同。因此,在我们的病例对照子样本中,我们根据未来糖尿病状况进行分层。我们观察到,与未发生T2D的妇女相比,发生T2D的妇女在产后早期哺乳期的血脂变化要少得多。这表明,与T2D呈负相关的强化哺乳的有利影响可能归因于哺乳期间脂质代谢的显著变化。然而,在随访期间,脂谱没有显著改变的IBF妇女更可能发生未来T2D。需要进一步深入了解才能直接解决这一问题。

此外,在强化母乳喂养的妇女中,我们确定了一个10种分析物的特征组合,以有效预测未来的T2D风险,这远远优于非侵入性临床参数和标准测量的预测性能。该特征组合包括4个主要代谢物组,包括酰基卡尼汀、氨基酸、生物素和维生素C这三种分析物(PC aa C30:0、SM(OH)C22:2和亚精胺)在我们之前的研究中,我们也发现了20种分析物特征,可有效预测GDM妊娠后未来T2D的发病[75],表明这些分析物在预测未来T2D中的重要性。此外,本文报告的10种分析物特征的预测性能不依赖于伴随的临床变量,这表明代谢特征在预测这一特定的强化母乳喂养妇女组未来T2D中的重要性。

在我们目前的研究中,我们显示显著改变血脂高(较低的标签和熟练的技艺,但鞘脂类和磷脂)和泌乳强度更高,这可能是哺乳的生理学基础我们之前发现的负面与未来患代谢综合症的风险和T2D女性(871].我们目前的研究结果进一步表明,哺乳对母体代谢健康的有利影响可能是通过脂质代谢的变化来实现的。在更大的样本量和独立队列中进行的脂质组学和代谢组学纵向研究将进一步阐明哺乳对与糖尿病发生相关的代谢途径的持久影响。的长期贮存时间的影响在人血浆代谢物,一项研究报告只有2%检测血浆代谢物被发现是改变前7年存储,和26%的代谢物变化在更长的存储期16年81].因此,血浆代谢产物随贮存时间的变化也应考虑。无论如何,我们的研究提高了我们对哺乳相关生化途径及其与女性糖尿病风险的关系的理解。这可能有助于确定具体的分子目标,以改善妇女的健康。

结论

这项研究表明,密集哺乳显著改变了产后早期的循环脂质分布,并且对哺乳没有代谢反应的妇女更可能发展为T2D。我们还发现了一种代谢特征,可以准确预测IBF妇女未来T2D的发病。我们的发现提供了对以下方面的新见解:哺乳影响母体代谢及其与未来糖尿病发病的关系。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。

缩写

2 h-PG:

2小时血浆葡萄糖

AA:

氨基酸

交流:

Acylcarnitine

AUC:

曲线下面积

芭:

生物胺

卡迪亚:

青年冠状动脉风险发展研究

CE:

胆固醇酯

核证减排量:

神经酰胺

直流:

二氢神经酰胺

达格:

甘油二酯

罗斯福:

错误发现率

FFA:

游离脂肪酸

台塑:

空腹血浆葡萄糖

GDM:

妊娠期糖尿病

GWAS:

全基因组关联研究

HCER:

Hexosylceramide

高密度脂蛋白:

高密度脂蛋白

人力资源:

风险比

IBF:

密集的母乳喂养

敌我识别/混合:

强化配方喂养还是混合喂养

国际单项体育联合会:

空腹血糖受损

IGT:

糖耐量受损

KEGG:

京都基因和基因组百科全书

KPNC:

凯泽永久北加州

lc:

Lactosylceramide

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白

LIR:

哺乳期强度/持续时间比

LOD:

检测极限

LPC的:

Lysophosphatidylcholine

LPE:

Lysophosphatidylethanolamine

玛格:

Monoacylglycerol

NGT:

正常糖耐量

OGTT:

口服葡萄糖耐量试验

PC:

磷脂酰胆碱

PCA:

主成分分析

体育:

磷脂酰乙醇胺

PI:

磷脂酰肌醇

PLS-DA:

偏最小二乘判别分析

SM:

鞘磷脂

SNP:

单核苷酸多态性

斯威夫特:

GDM妊娠后妇女、婴儿喂养与2型糖尿病的研究

T2D:

2型糖尿病

标签:

三酰甘油

TF:

转录因子

贵宾:

变量的重要性

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下载参考

确认

我们感谢SWIFT研究参与者的承诺和重要贡献。

资金

这项研究得到了加拿大卫生研究所(CIHR)的研究资助:FRN 143219 (MBW),https://www.chr-irsc.gc.ca/e/193.html..国家儿童健康与人类发展研究所(Nichd):R01HD050625(EPG),https://www.nichd.nih.gov/. 国家消化、糖尿病和肾脏疾病研究所(NIDDK):R01DK118409(EPG),https://www.niddk.nih.gov/.国家留学基金委奖学金(ZZ)https://www.csc.edu.cn/.Banting & Best Diabetes Centre博士后研究基金(ZZ)https://bbdc.org/.资助方在研究设计、数据收集和分析、决定发表或手稿准备方面没有作用。

作者信息

从属关系

作者

贡献

ZZ:概念化、数据分析、调查、可视化、方法论、写作-初稿准备、写作-审查和编辑。LM:资料整理、调查、撰写、审核、编辑。ALP:构思,写作-初稿准备,写作-审查和编辑。SEA:数据分析、撰写、审查和编辑。AA:概念化、写作-评论和编辑。HLR:研究设计,数据解释,写作-审查和编辑。FFD:构思、监督、调查、写作——初稿准备和编辑。构思、监督、资源、资金获取、方法、调查、写作-初稿准备、写作-审查和编辑。EPG: SWIFT队列和研究设计、资源、资金、编辑。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

给费汉·F·戴或迈克尔·B·惠勒或埃里卡·P·冈德森的信件。

道德宣言

伦理批准和同意参与

在参与任何研究活动之前,必须获得所有参与者的书面知情同意。该研究得到了Kaiser Permanente北加州机构审查委员会(#CN-04EGund-03-H和#1279812-10)和多伦多大学研究伦理办公室(#38188)的批准。

同意出版

本文同意不适用于本文,因此在手稿中没有报告个人的详细信息。

相互竞争的利益

这篇手稿的作者有以下竞争的利益:MBW已经宣布了来自Janssen制药公司的研究经费(与EPG共享)。EPG已经宣布了以下竞争利益:R01HL145808-01 (EPG, PI)。π,R01DK118409-01 (EPG)。共同R01HD095128-01 (EPG)。共同R21HL145419-01 (EPG)。π,R01DK106201-01 (EPG)。R01HD022965 (EPG、顾问)。美国研究所(AIR)。Janssen制药公司,2018年结束融资(EPG, PI)(与MBW分享)。

附加信息

出版商的注意

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

补充文件1:补充图S1-S7和表S1-S13。图S1。

基线检查和随访时最终代谢组学数据集的质量控制。图S2。从基线到随访,对IBF和IFF/混合女性的代谢物进行纵向分析。图S3。基线时最终脂质组学数据集的质量控制。图S4。产后哺乳强度对IFG/IGT和NGT妇女基线脂质谱的影响图S5。不同泌乳强度对产后早期脂质谱的影响。图S6。与基线极限泌乳强度相关的代谢物。图S7。预测模型的生成。表S1。IBF和IFF/混合女性在基线检查时的差异分析物。表S2。随访时IBF和IFF/混合妇女的差异分析。表S3。基线时IBF和IFF/混合妇女的脂质种类差异。表S4。哺乳强度与脂类脂肪酸组成的关系。表S5。基线时与泌乳强度相关的通路。表S6。与基线时差异表达脂质物种相关的潜在基因。表S7。NO T2D亚组中IBF和IFF /混合女性之间的差异脂质物种。表S8。未来T2D亚组中IBF和IFF/混合妇女的脂类差异。表S9。非T2D亚组中IBF和IFF/混合女性的差异分析。表S10。IBF和IFF/混合妇女在未来T2D亚组中的差异分析。表S11。本研究中有应答者和无应答者的基线临床特征。表S12。10分析特征、非侵入性变量和标准测量的预测性能。表向。T2D与IBF组中没有T2D女性的差分分析。

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张,Z.,赖,M., Piro, A.L.et al。近期有妊娠糖尿病的妇女进行密集哺乳可显著改变产后早期循环脂质谱:SWIFT研究。BMC医学19,241(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02095-1

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