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出生体重在2000克以下的日本儿童患注意力缺陷多动障碍(ADHD)的遗传易感性较高

摘要

背景

遗传因素、产前和围产期因素,包括出生体重,都与儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)特征的发病有关。本研究旨在阐明日本儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的遗传风险在多大程度上调节出生体重与ADHD特征之间的关系。

方法

我们进行了一项纵向出生队列研究(滨松母亲和儿童出生队列研究),以调查日本儿童ADHD和低出生体重的遗传风险与ADHD特征的关系。在1258名儿童中,我们纳入了796名在8至9岁时完成随访的患者。出生体重分别为<2000 g、2000 - 2499 g和≥2500 g。ADHD的多基因风险评分是根据大规模全基因组关联研究的汇总数据得出的。第四等级量表(ADHD- rs)根据父母的报告评估ADHD特征(注意力不集中和多动/冲动)。在既往研究的基础上,将性别、孩子出生顺序、出生时孕龄、母亲分娩时年龄、受教育程度、孕前体重指数、孕前或孕期吸烟情况、孕期饮酒情况、父亲年龄、受教育程度、家庭年收入作为协变量。采用多变量负二项回归评估出生体重和ADHD特征之间的关系,同时调整潜在的协变量。模型中加入了出生体重类别与二元多基因风险之间的交互项。

后果

出生体重2000-2499 g与ADHD特征无相关性。出生体重在2000克以下与注意力不集中和多动显著相关。当考虑到ADHD的高和低遗传风险时,只有高遗传风险和出生体重< 2000 g的人与注意力不集中(比率比[RR] 1.56, 95% CI 1.07-2.27)和多动(比率比[RR] 1.87, 95% CI 1.14-3.06)相关。

结论

出生体重低于2000克,加上多动症的遗传风险,导致日本8至9岁儿童多动症特征水平较高。低出生体重和注意力缺陷多动障碍之间的关联仅限于具有注意力缺陷多动障碍遗传易感性的儿童,这表明在病因中遗传-环境相互作用的相关性。

同行审查报告

要点

  • 问题:遗传风险是否影响日本儿童出生体重与多动症特征之间的关系?

  • 调查结果:与出生体重正常或遗传风险较低的儿童相比,出生体重在2000克以下且遗传风险较高的儿童在8至9岁时表现出更严重的ADHD特征。

  • 意义:出生体重低于2000克的日本儿童更容易受到多动症遗传易感性的影响。需要额外注意,以尽量减少儿童时期多动症特征的严重性。

背景

注意缺陷多动障碍(ADHD)是最常见的神经发育障碍之一[1.,2.],占2017年全球114万残疾调整寿命年[3.]注意缺陷多动障碍可分为注意力不集中、多动/冲动或两者的结合,通常出现在儿童早期,并在整个生命过程中持续表现[1.,4.].注意力缺陷多动症影响机能,包括在学校和日常活动中[5.],增加社会和经济负担[6.,7.]此外,由于注意力不集中和不安的行为表现,患有ADHD症状的儿童经常受到同伴和社会其他人的欺负、忽视和忽视[8.].尽管ADHD的病因复杂且多因素,但产前和围产期条件以及遗传风险因素都与儿童ADHD症状的发展有关[9,10.,11.].具体而言,低出生体重[12.是文献中确定的影响神经发育和儿童多动症发病的最一致的环境因素[13.].

越来越多的证据表明,低出生体重是新生儿易受神经发育改变和发育障碍影响的早期生物标志物[14.,15.]最近的一项荟萃分析报告称,出生体重极低的儿童在童年时期患ADHD的风险较高[14.].虽然先前的几项研究已经调查了出生体重与ADHD特征之间的关联,但结果仍然不确定[16.,17.,18.,19.,20.,21.,22.,23.,24.].例如,一些研究发现出生体重和ADHD症状之间的负面关系[17.,18.,19.,22.,23.,而其他人则未能证实两者之间的关联[25.,26.].此外,之前的大多数研究都探索了多动症和出生体重分布极低的一端之间的联系[14.,27.]也就是说,出生体重很低(≤1500克)或极低出生体重(≤1000克),或归类为低于2500克的低出生体重[18.,21.].出生体重2500克是世界卫生组织(WHO)为定义低出生体重而设定的标准临界值,通常被认为是高危新生儿。然而,低出生体重的临界点仍然存在争议。鉴于亚洲儿童通常比西方儿童体重轻[28.]最近,一项多国研究建议将出生体重约2000克作为亚洲人定义低出生体重的阈值[29.]值得注意的是,日本的平均出生体重在过去三十年(1980-2010)中显著下降[30.].因此,低出生体重,特别是1500至2499克的出生体重,已显著增加[30.]因此,调查中等出生体重类别(如1500-1999g和2000-2499g)是否与日本儿童的ADHD症状相关至关重要。

除了出生体重对ADHD的影响外,众所周知ADHD是遗传的(70-80%)[31.,32.]先前的一项荟萃分析发现多动症与八个与六个基因相关的候选变异体之间存在显著关联[33.,34.].此外,最近的一项全基因组关联研究(GWAS)在12个位点上发现了304种与多动症相关的遗传变异[35.].此外,一些研究发现,遗传风险,特别是多基因风险评分(PRS)和多动症特征之间存在显著关联[36.,37.,38.].

一些个体候选基因和一些产前因素对ADHD特征的影响在一定程度上是已知的。虽然之前的研究已经强调了基因-环境相互作用在ADHD病因学中的重要性[39.,40]这种关系的证据仍然有限[40,41,42]因此,使用PRS测量的遗传易感性与产前因素(如出生体重)的相互作用可以阐明ADHD的病因[43].了解遗传风险和非遗传风险之间的机制途径,例如针对较轻的亚洲婴儿调整的低出生体重,可能有助于识别儿童在童年后期患多动症的风险较高的儿童。通过及时实施行为和药物干预,这可能会减少与多动症特征升高相关的长期后遗症[44].然而,关于出生体重和ADHD遗传风险与儿童多动症症状之间的相互作用的研究还很有限。因此,本研究旨在探讨低出生体重和ADHD的遗传风险与儿童ADHD特征的存在之间的关系。我们使用了日本一般人口的纵向出生队列。我们假设,在8至9岁的日本儿童中,患多动症的多基因风险较高,加上出生体重较低,与多动症特征的严重程度较高相关。

方法

研究队列

本研究使用来自滨松母子出生队列(HBC)的数据这项研究是一项正在进行的前瞻性出生队列研究,旨在调查普通人群中儿童的神经发育轨迹。队列中的儿童于2007年11月至2011年3月出生于日本滨松市。HBC研究的详细信息见其他地方[45]在HBC研究中,1258名儿童中,826名成功随访至8至9岁。我们排除了双胞胎(N=28)和唐氏综合症患儿(N=2)根据本研究。最终,796名儿童及其母亲被纳入本研究。

曝光

出生体重类别

出生体重在1500克和2500克以下分别被认定为极低出生体重和低出生体重。然而,在这项研究中,我们的796个孩子中只有3个出生体重低于1500克。此外,最近的一项跨国研究强调,有必要重新定义低出生体重,亚洲儿童的出生体重门槛为2000克左右[29.]因此,我们将出生体重分为三类:正常出生体重(≥2500克),中等出生体重(2000-2499克),出生体重<2000克。

多动症多基因风险评分

HBC研究中ADHD的遗传风险使用PRS进行评估。PRS表示使用一组单核苷酸多态性(SNPs)的风险等位基因数对疾病或紊乱的近似遗传风险[46].我们在之前的研究中描述了HBC研究中PRS的详细评估程序和SNPs的质量控制[47].经过培训的临床医生在32个月、40个月、4.5岁或6岁时进行的随访调查中,从儿童中收集了口腔拭子(DNA样本)。在本研究中,796名儿童中,共有137名儿童被排除在PRS分析之外,因为基因组DNA因呼叫率低(<97%)而不可用或拒绝或不愿意收集口腔拭子。使用粳稻阵列进行SNP基因分型[48]1000基因组计划第三阶段的比格犬5.0被用作日本人群基因分型插补的参考面板[49].接下来,在Prsice-2软件中使用先前的GWAS研究,由伦贝克基金会倡议进行综合精神病研究,作为综合精神病学研究的先前GWAS研究,作为发现队列[50].虽然ADHD-PRS的估计值为P-价值阈值,我们认为最适合本研究的PRS。纳入的659个样本的ADHD-PRS呈钟形分布,平均值为0.00124,中位数为0.00123(补充图1.).分布中间的分数(PRS值为0)对应的是患多动症的平均风险。分布的右尾得分表明ADHD的遗传风险相对高于平均水平,而左尾代表较低的风险。当调查不同出生体重类别的儿童的遗传风险分布时,我们发现,在每个出生体重类别中,儿童的遗传风险较高或较低的群体几乎是平均分布的(见附加文件)1.:图S1)。

结果:ADHD特征

主要结果是多动症的行为特征,包括注意力不集中和多动领域。为了量化这些领域,我们使用基于父母报告的多动症评定量表IV(ADHD-RS)来评估8至9岁时多动症特征的严重性。ADHD-RS包括18个项目,涵盖了注意力不集中的范围(9个项目)和多动/冲动领域(9项)[51].回答采用李克特4分制,从0(“从不”或“很少”)到3(“非常经常”)[51].

协变量

根据先前的研究[52,53], the sex, birth order of the child, gestational age at birth, mother’s age at delivery, educational attainment, pre-pregnancy body mass index (BMI), pre-pregnancy or during pregnancy smoking status, alcohol consumption during pregnancy, father’s age at birth, education, and annual family income (at birth) were considered as confounders and were included in the model.

统计分析

频率分布和单变量统计用于描述儿童及其母亲的特征。Shapiro-Wilk检验表明数据并非正态分布(P与ADHD-RS总分、注意力不集中和多动症得分相关的所有三个结果均<0.001)。因此,采用负二项回归模型研究暴露与结果变量之间的关系。负二项模型的选择是通过考虑泊松模型和零膨胀泊松模型的过度分散来确定的。负二项回归模型提供了比率(RR)和95%置信区间(CI),表明ADHD评分高于(RR>1)或低于(RR<1)对照组的次数。在连续暴露的情况下,RR值大于1表示与暴露增加一个单位相关的更高严重性,反之亦然。模型1仅针对调查时间的变化进行了调整。模型2还根据性别、婴儿出生顺序、产妇分娩年龄、教育程度、孕前BMI、吸烟状况和酒精摄入量进行了调整,以控制母婴相关因素。模型3进一步调整,包括父亲的出生年龄、教育程度和家庭年收入,以控制父亲因素。我们发现出生体重类别和ADHD-PRS之间存在显著的交互作用。为了便于解释,我们使用中值作为阈值将PRS分类为二元变量。因此,任何高于中位数的PRS被定义为“遗传风险高于平均水平”,低于中位数的PRS值被视为“遗传风险低于平均水平”。我们还考虑了出生体重类别和二元多基因风险变量在模型中的相互作用,以估计出生体重类别和二元多基因风险变量组合的RR。在所有纳入的模型中,允许使用Huber-White sandwich估计器进行聚类,因为本研究中的一些儿童出生于同一位母亲。此外,还比较了被纳入分析的儿童和被排除在分析之外的儿童的背景特征。利特尔完全随机缺失测试(MCAR)用于测试ADHD特质分数和ADHD-PRS的缺失是否完全随机[54],而将Little的MCAR检验加以扩展,将多个辅助变量组合作为协变量纳入检验,来检验协变量相关缺失[55].然后,我们对缺失信息的儿童进行了多个归因于缺失信息的儿童,假设随机缺失,以评估缺失观察的潜在影响(17.2%)对出生体重与ADHD特征之间的关联。此外,我们通过考虑丢失ADHD-PRS到频谱结束,即,重新编码所有丢失的ADHD-PRS,作为高风险或低风险,通过对敏感性分析进行敏感性分析。使用STATA MP 3.1版进行统计分析。

后果

参与者的特征

桌子1.显示了研究参与者的人口统计学特征。共有796名儿童(49.2%为女性;年龄8 ~ 9岁,男性50.8%)。其中,6.4%为早产(胎龄37周前)。出生时平均(±SD)出生体重为2949.3 g(440.1),胎龄为38.9周(1.52)。此外,87.3%的儿童出生时体重正常,10.3%的儿童出生时体重在2000 - 2499克之间,2.4%的儿童出生时体重在2000克以下。在出生体重< 2000 g的儿童中,注意力缺陷多动障碍(ADHD)综合特征、注意力不集中和多动特征的中位数分数显著较高2.:表S1)。这些分数在出生体重在2000到2499克之间的儿童中最低(见其他文件)3.4.:数字S2-S3)。

表1研究参与者的背景特征(N=796)

出生体重和多动症的独立影响

在负二项模型中,出生体重,当被认为是连续的,与ADHD评分没有显著的相关性(见附加文件)5.:表S2)。然而,当出生体重被视为分类时,我们发现出生体重< 2000 g与ADHD特征得分较高显著相关(RR 1.60, 95% CI 1.16-2.22)2.)与正常出生体重相比,出生体重<2000 g与更高的注意力不集中(RR 1.50,95%可信区间1.10–2.06)和多动特征(RR 1.82,95%可信区间1.17–2.83)得分显著相关(≥2500克(模型1)。在调整模型3中的潜在协变量后,注意力不集中(RR 1.49,95%可信区间1.15–1.94)和多动症特征(RR 1.78,95%可信区间1.19–2.67)的结果仍然具有统计学意义。

表2 8-9岁日本儿童出生体重类别与ADHD得分的关系(N=796)

ADHD遗传风险与出生体重对ADHD性状的交互作用

我们发现出生体重类别和ADHD-PRS对ADHD评分有显著的交互作用(Wald卡方检验,PADHD总分<0.05)(见附加文件6.:表S3)。这为遗传风险对出生体重和ADHD特征之间的关联的调节作用提供了证据。因此,我们在模型中纳入了出生体重类别和二元多基因风险变量的相互作用。

与出生体重正常或遗传风险较低的人相比,ADHD的遗传风险较高且出生体重<2000 g与ADHD特征的严重程度较高相关(RR 1.82,95%CI 1.10–3.01)3.)在注意力不集中和多动症特征方面也观察到类似的发现(表1)4.和无花果。1.).

表3日本8-9岁儿童出生体重类别和遗传风险与ADHD总分的相关性(N=659)(共137名缺失PRS信息的儿童被排除在本分析之外)
表4 8-9岁日本儿童的出生体重类别和遗传风险与注意力不集中和多动症得分的关系(N=659)(共137名缺失PRS信息的儿童被排除在本分析之外)
图1
图1

日本8-9岁儿童出生体重类别和遗传风险与注意力不集中和多动症得分的关联的多变量调整比率(RR)和95%置信区间(CI)。注:正常出生体重定义为出生体重≥ 2500 g,并被视为参考类别。模型根据儿童性别、胎次、母亲年龄、教育程度、孕前体重指数、孕前吸烟状况、酒精摄入量、调查时间变化、父亲出生年龄和家庭年收入进行了调整

在模型1中,出生体重低于2000克和ADHD遗传风险较高与注意力不集中(RR 1.70,95%可信区间1.02–2.83)和多动症(RR 2.10,95%可信区间1.10–3.98)得分较高显著相关在对模型3中的潜在混杂因素进行额外调整后,这些结果仍然具有统计学意义。对于注意力不集中特征,相应的RRs为1.56(95%可信区间1.07–2.27),对于多动特征,相应的RRs为1.87(95%可信区间1.14–3.06)(表3)4.).

损耗

我们比较了纳入分析的儿童和那些由于缺失ADHD特质分数和ADHD- prs信息而被排除的儿童的背景特征。母亲较年轻、教育程度较低和母亲吸烟的孩子,缺失ADHD特质得分或ADHD- prs的比例略高7.:表S4)。然而,利特尔测试证实,ADHD特质分数和ADHD- prs缺失完全是随机的,缺失也不是协变量依赖的(见附加文件)8.:表S5)。我们对缺乏ADHD-PRS信息的儿童进行了多重归因,结果几乎保持不变(N=796)(参见附加文件910.:表S6-S7)。在敏感性分析中,效应大小几乎相同且显著,我们将所有缺失的PRS视为高风险或低风险(见其他文件)11.12.:表S8-S9)。

讨论

通过一项前瞻性出生队列研究,我们发现出生体重低于2000克的日本8-9岁儿童患多动症特质得分较高的可能性显著增加。此外,这种增加的风险是有限的,但对于多动症多基因风险相对较高且出生体重低于2000克的儿童来说,这种风险是显著的。这证实了我们的假设,即出生体重减少(<2000克)加上ADHD的遗传易感性增加,与儿童时期发展ADHD特征的风险增加有关。据我们所知,这是第一个评估出生体重和多动症多基因风险在注意力不集中和多动/冲动领域共同作用的流行病学研究。

与以前的研究一致[14.,56,57,58],我们发现出生体重<2000 g的儿童比出生体重正常的儿童多动症特征得分高出约50%。这一发现也与先前对临床诊断为多动症的参与者进行的研究一致[21.,52,59].即使在调整了父母因素和其他潜在混杂因素后,这种关联的效应大小仍在本质上保持不变,这表明出生体重和多动症特征之间存在独立的关联。值得注意的是,以前的大多数研究分别将1000克、1500克或2500克作为极低、极低或低出生体重类别的阈值。然而,我们的研究集中在中等低出生体重类别(即,<2000克;2000 - 2499克),出生体重在2000克以下的人患多动症的风险更高。这突出表明需要采用较低的分界点来定义低出生体重与ADHD风险。这一发现与先前的研究一致,即低出生体重,作为早期生活逆境(如子宫内营养不良),与神经发育困难有关[60].虽然在临床实践中出生体重< 1500g被归类为非常低,但在我们的研究中只有3名儿童属于这一类别。因此,我们无法评估极低出生体重和ADHD特征之间的关系。然而,我们的研究发现,严重的ADHD特征和出生体重在2000克以下具有临床意义。这是因为出生体重在1500 - 1999克或2000 - 2499克之间的儿童的比例比出生体重极低或极低的儿童的比例要大得多,特别是在日本[30.]因此,我们的研究通过评估不同类型出生体重的风险估计,并调整广泛的潜在协变量,扩展了先前的研究。此外,本研究提供了低出生体重与儿童多动症特征之间独立关联的证据。它进一步强调了神经因素应密切监测出生体重低于2000克的儿童的发育进程,因为这些儿童在幼儿期发展多动症特征的风险较高。关于多动症的两个领域,我们发现出生体重低于2000克的儿童的注意力不集中特征得分高出1.49倍,而出生体重低于2000克的儿童的注意力不集中特征得分高出1.78倍igher多动症评分。这与之前在英国和巴西儿童中进行的一项研究一致,该研究观察到出生体重低于2500克时注意力困难的风险较高[61]此外,尽管我们发现出生体重低于2000克的儿童注意力不集中和多动症的RRs得分之间没有显著差异,但我们发现多动症的风险略高于注意力不集中的风险(RR 1.78 vs.1.49)。迄今为止,还没有研究考虑过多动症特征效应大小的直接比较。因此,需要进一步的研究来证实这一发现。

通过在多变量模型中加入多基因风险和出生体重类别的交互作用项,2000克以下的低出生体重的风险赋予效应在ADHD遗传风险较高的儿童中发现,但在遗传风险较低的儿童中没有发现。这一效应突出表明,遗传风险可以调节bi之间的关联rth体重和多动症特征。这些结果是预期的,因为之前在7岁的英国儿童中进行的GWAS发现PRS与注意力不集中特征、多动/冲动特征和总体多动症特征之间存在正相关[36.].此外,另一项在荷兰儿童中进行的研究发现,ADHD- prs和临床ADHD之间存在显著关联[37.].不幸的是,我们不能将这些效应量与之前的研究进行比较,因为之前的研究没有评估过低出生体重和遗传易感性对ADHD特征的共同影响。

值得注意的是,在我们的日本样本中,这种风险仅限于出生在2000克以下的儿童,而此前来自美国的研究表明,出生在2500克以下的儿童也存在这种风险[62]。这种对比可能表明母婴体重的种族差异与研究变量之间的相关性。但是,由于我们调整了母亲的BMI,并且有限的样本量不允许我们校准出生体重的微小差异的影响,因此,未来的大样本量研究有必要将此作为一个整体来解决全球公共卫生问题。

生物学机制

出生体重与多动症特征之间关联的确切生物学机制仍不确定;然而,先前的研究已经提出了一些假设。这可能是由于氧气供应不足以及从母亲血液到胎儿的必要营养运输不足,称为产前缺血缺氧(妊高征),它限制胎儿生长并改变胎盘发育,导致低出生体重[63].妊高征通过改变胎儿的大脑发育和增加对神经发育问题的易感性,导致一些功能问题和神经精神障碍,包括多动症的症状[63,64].此外,免疫系统在PIH反应中增加循环促炎细胞因子的释放,导致全身炎症,进而导致神经发育受损[65].另一种可能是应激反应和调节系统的主要组成部分下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调。这在早产婴儿或因胎儿营养供应不足而出生体重低的婴儿中很常见[66].有人认为,HPA轴的紊乱和由此导致的胎儿暴露于过量的糖皮质激素水平可能会影响发育途径,导致大脑发育受损、行为障碍和精神疾病,包括多动症[67,68].需要进一步的实验研究来确认低出生体重和ADHD特征之间的因果关系。

ADHD的遗传风险和低出生体重对ADHD特征的交互作用的潜在因素尚不清楚。因此,很少有人提出假说来解释这种相互作用。许多常见的遗传变异,如多巴胺能、去甲肾上腺素能、5 -羟色胺能基因和罕见的遗传变异的复杂混合,可能与多动症的病理生理学有关[33.,69,70]较高的多动症遗传易感性可能通过受损的炎症反应缓和出生体重减轻与多动症之间的关联[65]和/或HPA轴功能失调。具体而言,细胞因子基因(IL16和S100B)的变异可能缓和出生体重与ADHD症状严重程度之间的关联[71]此外,糖皮质激素受体基因(NR3C1)的多态性调节应激反应与ADHD症状严重程度之间的关系[66,72].这可能部分解释了多动症的遗传风险高和出生体重低的儿童患多动症的风险高的原因。先前的研究还显示,出生体重下降与与多动症相关的常见和罕见基因变异的复杂相互作用,进一步导致一些神经生物学变化,如大脑默认网络、认知控制系统和杏仁核额或奖赏回路的功能障碍[69].这种神经生物学的变化可能进一步与一些神经心理障碍有关,包括有多动症症状的个体[69].

局限性和优势

我们的研究有几个局限性。首先,我们的研究样本量相对较小,特别是由于排除了未收集基因组DNA的参与者。在可以复制之前,该发现的普遍性仅限于该人群。然而,HBC研究中包括的参与者包括一个代表性样本第二,我们的研究缺乏对ADHD的诊断评估。ADHD的特征是根据父母关于他们的孩子使用ADHD-RS的报告进行测量的,这可能会受到社会期望偏差的影响。然而,ADHD-RS是一个广泛使用、有效且可靠的评估ADHD症状严重性的量表[73]第三,由于在我们的研究样本中,PRS已经标准化,因此ADHD-PRS值高于中位数的参与者被认为具有更高的ADHD遗传风险。因此,在推广这些结果时应谨慎,因为本研究中较高的遗传风险表明其风险高于平均人群。最后,本研究在日本儿童中进行;因此,这一发现可能不会推广到其他种族或族裔群体,因为遗传背景差异很大。

尽管有这些局限性,我们的研究还是有几个优点。本研究的主要优势包括前瞻性设计(出生队列)、较低的流失率和样本的代表性,使本研究的结果适用于一般日本人群。此外,这是第一个研究出生体重和儿童多动症特征之间的联系,同时解释了发展多动症的遗传风险。由于神经发育障碍在遗传学上很难理解,在模型中加入单一基因标记可能是没有用的。由于PRS通过预测复杂的遗传表型来阐明遗传风险,我们通过将PRS纳入本研究,对每个参与者的常见和罕见遗传风险变异进行了解释[74].

临床意义

我们的研究结果突出了警惕监测出生的儿童的重要性<2000克,特别是对于那些对ADHD遗传易感性的人。我们的研究结果有几种临床意义。首先,它将基于出生权重信息来帮助临床医生,以确定儿童是否具有在以后开发ADHD症状的更大的生物风险。随后,应评估ADHD的遗传风险对于出生体重降低的儿童,以确定它们的生物风险是否可以通过其临床ADHD的较高遗传载荷而加剧。此类信息还将支持临床医生在早期发现其他共同发生的神经精神疾病,包括自闭症谱系障碍[37.[],焦虑75,以及抑郁[75,76].

结论

总之,出生体重<2000 g与8-9岁日本儿童注意力不集中、多动和多动症综合征的严重程度增加显著相关。出生体重减轻的儿童中存在较高的多动症遗传风险进一步增加了这种风险。引入有效的干预措施旨在降低低出生体重发生率的预防措施,尤其是在父母已知ADHD症状和诊断的儿童中,可能在降低发生ADHD的风险方面发挥关键作用。

数据和材料的可用性

数据不公开,但可根据通讯作者(Kenji J.Tsuchiya教授)的合理要求用于现场分析。

缩写

多动症:

注意缺陷多动障碍

置信区间:

置信区间

GWAS:

全基因组关联研究

国家:

Hamamatsu母亲和孩子的生育队列

HPA:

-肾上腺

妊高征:

产前ischemia-hypoxia

PRS:

多基因风险评分

RR:

比率

单核苷酸多态性:

单核苷酸多态性

世卫组织:

世界卫生组织

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下载参考

致谢

我们感谢研究参与者在HBC研究中的合作和参与。我们要感谢中山智子女士、安玛女士和铃木春子女士收集数据,以及小泽一子女士和东本百美女士的管理。我们还要感谢Editage(www.editage.com)以供英文编辑。

基金

这项研究由日本教育、文化、体育、科学和技术部的科研援助赠款资助(KJT获得19H03582号赠款,MSR获得21K17268号赠款);日本医学研究开发署(AMED生日补助金编号JP20GK011009给KJT);HUSM补助金(MSR补助金编号101337);以及亚洲发展障碍儿童合作研究网络(MSR)。资助者在研究设计中没有任何作用;数据收集、分析和数据解释;以及手稿的撰写。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

MSR、NaT和KJT对该研究进行了概念化。KJT监督了该研究。TI、TN、TH、AO和KJT收集了该研究的数据。NaT分析并估算了遗传风险评分。MSR进行了统计分析。MSR与KJT协商起草了手稿,并从NaT、TI、TN、TH、AO、YN、NT和KJT获得了智力投入。所有作者ors对手稿的批判性修订做出了贡献。MSR和KJT对最终内容负有主要责任。所有作者都阅读并批准了最终手稿。

通讯作者

与筑屋健二的通信。

伦理宣言

道德认可和参与同意

研究程序是由Hamamatsu大学医学院和大学医院道德委员会(审批人数:17-037,19-145和20-233)批准。书面知情同意书是从每个护理人员获得他/她的婴儿的参与。赫尔辛基宣言后进行了该研究。

同意出版

不适用

竞争利益

作者宣称不存在相互竞争的利益。

额外的信息

出版商的注意

万博平台登陆网址Springer Nature在公布的地图和机构附属机构的管辖权主张方面保持中立。

补充信息

额外的文件1。

图S1 - HBC研究中ADHD多基因风险评分分布

额外的文件2。

表S1——按出生体重分类的研究参与者背景特征。

额外的文件3。

图S2-ADHD总分在出生体重类别之间的分布。

附加文件4。

图S3 -注意缺陷和多动缺陷得分在出生体重类别间的分布

附加文件5。

表S2 -出生体重(连续)和多基因风险与8-9岁日本儿童多动症评分的关系

附加文件6。

表S3 -出生体重类别和ADHD多基因风险评分与8-9岁日本儿童ADHD总分的相互作用和独立影响

附加文件7。

表S4-因ADHD-RS或PRS信息缺失而被纳入分析和被排除在分析之外的儿童的背景特征比较。

附加文件8。

表S5 -缺失完全随机检验和协变量相关缺失检验。

补充文件9。

表S6——对137名儿童缺失多基因风险评分进行多重插补后,8-9岁日本儿童出生体重类别和遗传风险与ADHD总分的相关性。

附加文件10。

表S7 -在对137名儿童的缺失多基因风险评分进行多重imputation后,出生体重类别和遗传风险与8-9岁日本儿童注意力不集中和多动评分的关联。

附加文件11。

表S8-将缺失的PRS重新编码到谱系末尾后,8-9岁日本儿童的出生体重类别和遗传风险与ADHD总分的相关性敏感性分析。

附加文件12。

表S9——对8-9岁日本儿童在将缺失的PRS重新编码到谱末后的注意力不集中和多动症得分与出生体重类别和遗传风险的相关性进行敏感性分析。

权限

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Rahman,M.S.,北高桥,T。et al。出生体重在2000克以下的日本儿童患注意力缺陷多动障碍(ADHD)的遗传易感性较高。BMC医疗19,229(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02093-3

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关键字

  • 出生体重
  • 多基因风险
  • 多动症
  • 注意力不集中
  • 过度活跃
  • 队列研究
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