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中国饮酒与肝癌和非肿瘤性慢性肝病的风险:一项对50万成年人的10年前瞻性研究

摘要

背景

饮酒是肝脏肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病的重要危险因素。然而,饮酒方式和酒精耐受性与疾病风险的相关性仍然存在问题,这在中国和西方人群中有明显差异。

方法

前瞻性中国Kadoorie Biobank包括512,715名成人(41%的人),从2004 - 2008年的十个地区招募了512,715名年龄在30-79岁,记录酒精摄入量,饮酒模式和其他特征。After median 10 years’ follow-up, 2531 incident liver cancer, 2040 liver cirrhosis, 260 alcoholic liver disease (ALD), and 1262 non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) cases were recorded among 492,643 participants without prior cancer or chronic liver disease at baseline. Cox regression was used to estimate adjusted hazard ratios (HR) relating alcohol intake and drinking patterns to each disease.

结果

总体而言,33%的男性和2%的女性在基线时定期饮酒(即至少每周一次)。在目前经常饮酒的男性中,酒精消费与几种主要慢性肝病的风险呈正剂量反应相关,每周280克(即每天4杯左右)的通常酒精摄入量比肝癌高1.44(95%可信区间1.23-1.69)(n= 547),肝硬化为1.83(1.60-2.09)。n= 388), ALD为2.01 (1.77-2.28)n= 200, NAFLD = 1.71 (1.35-2.16)n= 198),总肝病为1.52 (1.40-1.64)(n= 1775)。脸红的男性(即酒精耐受性低的男性)与ALD的相关性更强。在调整每周饮酒总量后,每日饮酒者与非每日饮酒者相比,ALD的风险显著增加(2.15,1.40-3.31),且不吃饭饮酒与肝癌(1.32,1.01-1.72)、肝硬化(1.37,1.02-1.85)和ALD(1.60, 1.40-3.31)的风险显著增加相关。1.09-2.33)。目前经常饮酒的女性患ALD的风险明显高于不饮酒的女性,但不包括其他肝病。

结论

在中国男性中,饮酒与几种主要慢性肝病的风险显著增加相关,某些饮酒模式(如每日饮酒、不吃饭饮酒)可能进一步加剧疾病风险。

同行评审报告

背景

肝病是全球主要的公共卫生问题,2017年导致200万人死亡,其中130万人死于肝硬化,80万人死于肝癌[12].中国是全球肝病负担的主要贡献者,占全球肝癌病例和死亡人数的一半以上,约有3亿人受到慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染和其他慢性肝病的影响[3.]在中国,酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在成为慢性肝病的主要病因,这可能是由于生活方式的改变以及经济的快速增长[3.].

饮酒是ALD和肝硬化的主要危险因素[45].ALD和肝硬化的过度风险与某些饮酒模式有关,如欧洲人不吃饭饮酒和每天饮酒[67].然而,在低收入和中等收入人群中,包括中国在内的主要饮酒模式(主要饮酒,随餐饮酒)和酒精基因耐受性(由于常见的功能丧失变异)尚未进行广泛调查ALDH2这种基因会导致有毒乙醛的积累,从而导致饮酒后的酒精脸红反应)与西方有很大的不同[3.89].先前主要涉及西方人群的研究表明,大量饮酒可能与丙型肝炎病毒(HCV)感染相互作用[1011]及某些代谢危险因素(例如肥胖、糖尿病)[12[,以影响慢性肝病的发展和进展,但酒精摄入与肝病之间的关系如何可能受到其他因素的影响,如HBV、酒精耐受性和相对瘦弱的亚洲人群中的肥胖,目前尚不清楚。中国此前的几项研究报告了饮酒与肝病风险之间的关联,但大多数研究都是在几十年前进行的,而且受到事件数量少、饮酒模式信息有限以及饮酒基线测量单一等因素的进一步限制[13141516].

为了解决这一证据差距,我们报告了全国性的中国嘉道理生物银行(CKB)对50万成年人的前瞻性研究结果。该研究旨在(1)评估酒精消费和饮酒模式与总体和主要慢性肝病发病率的关系;以及(2)在某些人群亚组(如HBV感染状态、吸烟状态、体重指数[BMI]、糖尿病流行)和酒精冲洗反应中,检查饮酒与肝病风险的相关性。

方法

研究设计与总体

CKB研究设计和方法的详细信息之前已经报道过[17].简单地说,基线调查是在2004-2008年期间从中国具有全国代表性的疾病监测点(DSP)系统中选择的10个地理上不同的地区(5个城市,5个农村)进行的,以最大限度地提高社会经济水平、风险因素暴露和疾病模式的多样性。同时考虑人口稳定性和健康档案系统质量。每个研究区域的100至150个农村或城市委员会的永久非残疾居民从当地居民记录中被确定并被邀请参加。总体而言,512,715名年龄在30-79岁的成年人被纳入(总体缓解率~ 30%)。在当地的研究评估诊所,经过培训的卫生工作者管理一份基于笔记本电脑的问卷,记录社会人口特征、饮酒、吸烟、饮食、体育活动、自我报告的健康状况以及个人和家庭病史(如癌症、糖尿病)等信息;进行身体测量(如血压、人体测量);并采集血液样本进行长期储存和现场血液检测,包括乙肝表面抗原(HBsAg) (ACON Biotech)和随机血糖水平(Johnson & Johnson SureStep Plus Meter)。在2008年和2013-2014年,使用类似程序对约5%的随机选择的幸存参与者进行了两次调查。获得了当地、国家和国际伦理委员会的伦理批准。 All participants provided written informed consent.

饮酒评估

以前曾对自我报告的酒精消费模式进行详细的问卷评估[9181920.].根据他们的过去和当前的饮酒历史,参与者被分类为:(1)弃权者(过去一年没有酒精使用,在过去的大多数星期内永远不会喝酒);(2)前常规饮酒者(在过去一年中没有或偶尔酒精使用,但在大多数星期之前喝喝酒);(3)偶尔的饮酒者(过去一年偶尔酒精使用,但在大多数星期都不会喝酒);(4)当前的常规饮酒者(在最多星期内使用的酒精使用,即每周,在过去的一年中)。目前的常规饮酒者被询问有关他们的饮酒模式的更多问题,包括饮酒频率;在典型的饮酒日消耗的饮料类型和酒精量;喝饭的时间;年龄经常开始饮酒;醇冲洗反应的经验(即饮用第一种满口或少量酒精后热冲洗或头晕的经验)。 Level of total alcohol intake was calculated as grams (g) of pure alcohol per week, based on the beverage type, amount drunk on a typical day, and frequency. Heavy episodic drinking (HED) was defined as consuming > 60 g of alcohol on a typical drinking occasion for men, and > 40 g per occasion for women [21].酒精评估的进一步细节见附加文件1:补充方法和表S1。

发病率和死亡率的后续行动

通过当地死亡登记处、癌症登记处和国家健康保险索赔数据库监测特定原因的死亡率和发病率。为了尽量减少跟踪和事件漏报的损失,每年通过当地居民、医疗保险和行政记录进行积极跟踪,必要时通过与参与者和/或他们的家庭成员的联系进行补充。所有事件均采用国际疾病分类第10版(ICD-10)进行编码。研究结果为总肝病(ICD-10: B18-B19、B94.2、C22、K70- k77、Z22.5)及其主要成分,包括肝癌(C22)、肝硬化(K74)、ALD (K70)、NAFLD (K76.0)和慢性病毒性肝炎(B18-B19、B94.2、Z22.5)。截至2017年1月1日,44037人(8.6%)死亡,4781人(0.9%)失访。

统计分析

排除了基线时有自我报告的癌症、肝硬化或慢性肝炎史的参与者(n=8717),或HBsAg检测结果不清楚或缺失的参与者(n= 11355),在主要分析中留下492643名参与者(男性201 039名,女性291604名)。由于很少有妇女经常喝酒[918],主要分析对象为男性。

选择的基线特征的平均值和百分比是通过对研究人群的年龄和研究区域结构的直接标准化,在适当的情况下,跨不同的饮酒类别进行计算的。Cox回归模型用于估计所有参与者中与饮酒状态(参考类别:戒酒者)相关的偶发性肝病的校正危险比(HRs),以及与饮酒水平相关的偶发性肝病的校正危险比(类别[参考类别:< 140 g/周]和作为连续变量[每280 g/周增量,即每天大约喝四杯)以及当前经常饮酒者的饮酒模式。对酒精摄入量和饮酒模式的剂量-反应关系的分析集中在当前经常饮酒的人身上,以限制反向原因(如健康状况的变化导致酒精停止的病态戒烟效应)和残余混淆的潜在偏差(经常饮酒者与非饮酒者以及偶尔饮酒者之间健康相关决定因素的系统性差异,例如长期存在的健康相关和社会因素,其中一些因素难以衡量)[89182223].Cox回归模型按风险年龄(5年组)、10个研究区域和HBsAg血清状态(阴性vs阳性)进行分层,并根据教育、家庭收入、吸烟、体育活动和BMI进行调整。饮酒模式分析还根据每周饮酒量(作为一个连续变量)进行了调整,饮酒持续时间分析进一步根据基线年龄进行了调整。

考虑到随访期间个人酒精摄入量的变化[24],对参加两次后续调查的样本参与者进行重复酒精测量,用于估计通常的酒精摄入量和纠正回归稀释偏倚(见附加文件)1:补充方法,表S2)。通过估算预定义的基线消费类别(男性< 140、140 - 279、280-419、420+ g/周)的HRs值,并将其与相应的通常酒精摄入量平均值绘制成图,评估了饮酒量与不同肝病之间的关系形态。关联的形状也用样条检验。对于只涉及两组比较的分析(即暴露类别与参照组),常规95%的CIs被报告。在涉及两个以上暴露类别的分析中,浮动se被用来估计所有类别包括参照组的hr的特定群体95%的CIs,以便在任何两个类别之间进行比较[25].

为了调查潜在的影响变化,研究人员在HBsAg血清状态、吸烟状态、BMI、脸红反应、流行糖尿病(基线时曾诊断或筛查发现)、身体活动和社会人口学特征(年龄、研究区域、年龄、体重、体重和体重)定义的亚组人群中,检查了通常摄入较高的每280 g/周的HRs。教育、家庭收入),通过卡方检验评估效应量的异质性[26].

敏感性分析包括:(1)对戒酒者、偶尔饮酒者和前经常饮酒者的重复分析;(2)进一步协变量(流行糖尿病、收缩压、癌症家族史和糖尿病)的调整;(3)在饮酒模式分析中调整其他饮酒习惯;(4)排除有其他慢性病(如心血管疾病、糖尿病)或自我报告健康状况较差或前三年随访的参与者。

在本研究人群中,经常饮酒(包括以前和现在经常饮酒)可导致肝病的比例计算为P(HR-1)/HR,其中P为CKB中经常饮酒者发展相关肝病的比例[27].由于以前经常饮酒者可能因疾病发作或健康状况发生变化而停止或减少饮酒,而这些变化可能与以前大量饮酒有关[1823],我们将以前经常饮酒的人和现在经常饮酒的人结合起来,以估计在这一研究人群中终生经常饮酒行为造成的疾病负担。

在SAS版本9.4和R版本3.6.1中进行分析。

结果

在492,643名参与者中,平均年龄为52岁(SD 10.7), 41%为男性,56%生活在农村地区,3%的HBsAg检测在基线时呈阳性。在主要分析的201039名男性中,三分之一(n= 66,977)报告大多数周定期饮酒(见表)1).在男人,禁止者和前常规饮酒者往往年龄较大,报告健康状况不佳或慢性病,而不是偶尔和当前的常规饮酒者。在男性当前的常规饮酒者中,与中等饮酒者(<140克/周)相比,较重的饮酒者往往是农村居民和较少的教育,而且更常常有其他不健康的风险因素,如定期吸烟。男性目前的常规饮酒者每周平均每周消耗284克酒,每日饮用62%,饮用烈酒70%,饮用含量为86%,在大多数周内享用含餐86%,饮用37%(附加档案1:表S3)。大多数饮酒模式与总酒精摄入量呈正相关,但在不同消费水平下,随餐饮酒保持一致。与适度饮酒者相比,重度饮酒者报告饮酒后脸红的可能性较小(9%对27%),≥ 420对< 140 在291604名女性中,只有2%(n= 5896),他们的饮酒量(平均113克/周)比男性低得多1:表S4-S5)。

表1男性参与者按饮酒类别划分的基线特征

所有参与者的饮酒状况和肝病风险

在500万人的后续行动期间(中位数10.1岁),9139人(4641名男性,4498名女性)发育肝病。在男性中,在常规饮酒者中,偶尔饮酒者的往常饮酒者中的总和和大多数主要慢性肝病的风险往往,以及当前常规饮酒者之间的广泛相似(ald风险明显较高,持续更高CI 7.34-26.83]),与禁止者相比(表格2).在女性中,除了目前经常饮酒者比不饮酒者患ALD的风险高> 6倍外,未观察到饮酒与大多数肝病之间有统计学意义的关联,但纳入的病例数量非常少(附加文件)1:表S6)。

表2在男性中调整了与酒精饮酒状况相关的入射肝病的危险比率(HRS)

目前经常饮酒者的饮酒量和肝病风险

在目前经常饮酒的男性中,通常的酒精摄入量与总肝病(HR / 280 g/week 1.52, 95% CI 1.40-1.64)、肝癌(1.44,1.23-1.69)、肝硬化(1.83,1.60-2.09)、ALD(2.01, 1.77-2.28)和NAFLD(1.71, 1.35-2.16)的风险呈正剂量-反应关系。而非慢性病毒性肝炎(1.23,0.94-1.60)。1).关联的形状与使用样条曲线观察到的大致一致(附加文件1:图S1)。在少数目前经常饮酒的女性中,没有观察到酒精摄入量与肝病风险之间的明确的剂量-反应关系(附加文件)1:图S2,表S7)。

图1
图1

在目前经常饮酒的男性中,酒精消费与总的和主要的慢性肝病的关联。Cox模型按风险年龄、研究区域和HBsAg进行分层,并根据教育、家庭收入、吸烟、体育活动和体重指数进行调整。每个实心方形代表HR,其面积与特定组的日志风险的“浮动”方差成反比。误差条表示特定群体的95% CIs。误差条上面的数字是HRs的点估计,下面的数字是事件的数量。通常的酒精摄入量是根据两次调查中自我报告的酒精摄入量的平均值计算的。乙肝表面抗原;人力资源风险比;CI,置信区间

在男性中,通过社会经济因素、吸烟状况、BMI、体力活动、糖尿病状况和脸红反应定义的选定人群亚组中,酒精摄入与全肝脏疾病的相关性大体一致(图)。2A),这与大多数主要慢性肝病相似(补充文件1:图S3)。然而,对于ALD而言,从不定期吸烟、BMI较高或报告饮酒后脸红的男性,每280克/周高酒精摄入量的HRs值似乎更大,但这些都是基于少量事件(图)。2B)酒精和BMI联合作用的检查显示,在每种酒精摄入水平下,BMI较高的男性NAFLD风险均较高,每周饮酒≥420 g且BMI≥25 kg/m的男性患NAFLD的风险为> 7倍2与那些每周饮酒< 140克、体重指数< 25公斤/米的人相比2(附加文件1:图S4)。在每种酒精摄入水平下,BMI较高的ALD患者的风险往往较低,尽管CIs较宽,但其他肝病患者的BMI水平大致相同。尽管HBsAg血清状态下每280克/周的风险大小相似,但HBsAg检测呈阳性的参与者在所有饮酒水平下都有显著更高的肝脏疾病风险(补充文件)1:图S5-S6)。

图2
图2

目前男性经常饮酒者按人口亚群划分的总体肝病和酒精性肝病的通常酒精摄入每280克/周的调整HRsCox模型按风险年龄、研究区域和HBsAg进行分层,并根据教育程度、家庭收入、吸烟、体育活动和BMI进行适当调整。每个实方代表HR,其面积与log HR的方差成反比。误差柱表示95%的CIs。乙肝表面抗原;人力资源风险比;CI,置信区间;BMI,身体质量指数

目前经常饮酒者的饮酒模式和肝病风险

在目前经常饮酒的男性中,每日饮酒和HED均与总和主要慢性肝病风险的增加相关,但在调整总酒精消费量后,这种相关性大大减弱(图)。3.考虑到饮酒量,每天饮酒与ALD(2.15, 1.40-3.31)和总肝病(1.17,1.03-1.33)风险的增加显著相关,而HED与ALD风险的增加相关(1.69,1.20-2.39)。当对每周饮酒水平的各个层次进行检查时,每天饮酒仍然与ALD和全肝脏疾病的更高风险相关,尽管在进一步调整各层次的总酒精摄入量后不显著(附加文件)1:表S8),但康复和ALD之间没有明确的关联(附加文件1:表S9)。

图3
图3

在目前经常饮酒者中,饮酒模式与全部和主要慢性肝病的关联Cox模型按年龄风险、研究区域和HBsAg进行分层,并根据教育、收入、吸烟、体育活动、体重指数和总酒精摄入量进行调整。HED,重度间歇性饮酒。约定如图所示。2

同样,在男性中,不吃饭饮酒与总肝病风险显著高于吃饭饮酒,在调整总酒精摄入量(1.29,1.10-1.50)后仍然存在(图1)。3.C),并且在高摄入量时表现得更明显(补充文件1:图S7),患肝癌、肝硬化和ALD的风险高32-60%。考虑到酒精饮料和其他饮料(如啤酒、米酒和葡萄酒)的消费量(图),患肝病的风险没有差别。3.D,额外的文件1:图S8)。调整总酒精摄入量和基线年龄后,较长时间的定期饮酒与全肝脏疾病和ALD的风险逐渐升高相关,但与其他肝脏疾病无关(图)。4).酒精冲厕反应本身与较低的ALD风险相关,但在调整总酒精摄入量后,相关性变得不显著(附加文件)1:表S10)。

图4
图4

在男性当前常规饮酒者中常规饮用持续时间的持续时间和主要慢性肝病。COX模型由风险年龄,学习区和HBsAg分类,并调整教育,家庭收入,吸烟,体育活动,体重指数,总酒精摄入和基线时代。约定如图所示。1

敏感性分析和可归因风险

目前经常饮酒的男性之间的剂量-反应关系与进一步调整(普遍糖尿病、血压、癌症家族史和糖尿病)相似(补充文件1:表S11),并且饮酒模式的关联通常不受其他饮酒习惯进一步调整的影响(补充文件1:表S12-S15)。将戒酒者、偶尔饮酒者和前经常饮酒者纳入分析显示,饮酒与大多数肝脏疾病之间存在总体J型关联(补充文件1:图S9)。排除第一个三年的随访和参与者与以前的慢性疾病或可怜的自我报告健康倾向于增加小时经常饮酒者对大多数肾上腺白质退化症患者和慢性肝脏疾病和偶尔的饮酒者的病毒性肝炎在衰减低小时偶尔饮用其他肝脏疾病,与弃权者相比(补充文件1:表S16),但没有改变目前经常饮酒者之间的剂量-反应关系(补充文件1:表S17)。

如果观察到的饮酒与肝病之间的关联主要是因果关系,那么在男性研究人群中,大约9%的肝癌(8.5%,95% CI 4.3-12.7%)和非肿瘤性肝病(8.7%,5.7-11.7%)的发病率分别可归因于经常饮酒(附加文件)1: S18表美国)。

讨论

在这项大型前瞻性研究中,目前经常饮酒与中国男性患肝癌和几种非肿瘤性慢性肝病的风险显著增加相关,饮酒与肝癌、肝硬化、ALD和NAFLD风险之间存在显著的剂量-反应关系。这些关联在其他危险因素(如吸烟、体重指数、HBV感染、糖尿病)定义的亚组中是一致的,尽管有迹象表明,在体重指数较高或有酒精冲洗反应的人群中,酒精摄入与ALD的关联性更强。对于给定的每周摄入量水平,每天饮酒和长期定期饮酒与ALD的过度风险相关,而不吃饭饮酒与肝癌、肝硬化和ALD的过度风险相关。在目前为数不多的经常饮酒的女性中,与戒酒者相比,患ALD的风险显著升高,但与其他疾病类型的关联不太清楚。

此前对西方人群的前瞻性研究发现,饮酒与慢性肝病之间存在j形关联[2829,在对中国成年人的研究中,当分析了所有饮酒类别时,也发现了类似的结果。这些关联很可能受到反向因果关系和混淆的影响,因为先前的健康状况不佳或社会劣势可能导致戒酒或戒酒,事实上,在我们的研究中,戒酒者和前经常饮酒者往往年龄更大,基线健康状况更差。此外,除去早期随访年份和基线健康状况较差的参与者,与不饮酒相比,偶尔饮酒的“保护性”作用明显减弱,但定期饮酒的风险增加。为了帮助可靠地评估酒精摄入量与肝病之间的剂量-反应关系,我们重点分析了目前经常饮酒者中的男性,显示了中国男性酒精摄入量与肝病总发病率和死亡率之间的显著剂量-反应关系(附加文件)1:表S19-S20),与之前对高收入人群的研究一致[2830.].

尽管世卫组织-国际癌症研究机构已得出结论,饮酒与肝癌有因果关系[31],来自中国的证据,在中国,肝癌历史上主要与慢性HBV感染有关[3.),是有限的。一项对中国18项病例对照研究的meta分析报告,饮酒者与不饮酒者肝癌的显著比值比为1.56(3812例)[32],但在前瞻性研究中没有明确的剂量-反应关系的报道,这些研究是在大约30年前进行的,当时中国的酒精消费量较低[131416].在我们近几十年进行的研究中,在中国男性中,酒精摄入量与肝癌风险之间存在明显的剂量-反应关系,在很大程度上独立于HBV感染状态。

在西方和亚洲高收入人群中,酒精摄入一直被证明与肝硬化和ALD风险的增加有关[456730.].在中国,先前的前瞻性研究也报道了大量饮酒的男性肝硬化死亡率过高[1315]与覆盖几乎所有住院事件的国家健康保险体系相联系,我们的研究现在提供了可靠的前瞻性证据,证明中国男性饮酒与肝硬化和ALD事件之间存在显著的剂量反应关系。

在肥胖高发人群中,脂肪肝特别是NAFLD已成为一种主要的慢性肝病。分别对18项和16项个体研究进行的两项荟萃分析表明,与不饮酒相比,适度饮酒(即< 20克/天)与较低的脂肪肝风险(在不同研究中以不同方式诊断和定义)相关[3334].然而,这些发现大多基于横断面研究,在不同人群中并不一致。相反,白厅II纵向研究(n= 5407, 30年随访)报告了持续大量饮酒与稳定低风险饮酒相关的脂肪肝疾病(定义为脂肪肝指数≥60)的两倍高风险(男性> 168 vs. 8-168 g/周,女性> 112 vs. 8-112 g/周)。与稳定的不饮酒相比,稳定的低风险饮酒的风险并没有降低[35].与之前的研究相比,我们的研究人群规模更大,为中国男性饮酒者饮酒与NAFLD之间呈正剂量反应关系提供了新的前瞻性证据。与以往的一些研究不同,本研究NAFLD的诊断是基于住院而非超声检查,NAFLD与肥胖之间存在很强的正相关关系。此外,NAFLD与ALD的诊断并不重叠(随访中两种疾病的诊断少于10例),提示这一发现不太可能是由于ALD的错误分类。

已经提出了用不同类型的肝病连接醇消耗的几种可能的机制[36].饮酒,特别是大量饮酒,可刺激脂质代谢的变化,导致脂肪肝。此外,大量饮酒可引起炎症反应,导致酒精性肝炎(或伴有肝脂沉积的脂肪性肝炎),如果持续严重,最终可导致肝纤维化和硬化性改变,导致肝硬化,最终导致肝功能衰竭或肝癌。先前的研究表明,大量饮酒可能与慢性HCV感染相互作用,可能通过增加病毒复制和改变免疫反应,加重肝病进展并增加死亡风险[101137].HBV感染也有类似的途径[37],但在我们的研究中,没有明确的证据表明饮酒和HBV感染在肝病风险方面存在相互作用。

有人建议吸烟[29,肥胖3839]和糖尿病[40]可能与饮酒协同作用,从而增加晚期肝病的风险,但现有的流行病学证据不一致[282930.383940].在我们的研究中,尽管在由这些危险因素定义的亚组中,饮酒与大多数主要慢性肝病的关联似乎是一致的,但与对照组相比,从不吸烟者、BMI较高的男性或脸红的男性饮酒与ALD的关联更强。然而,由于ALD事件的数量有限,这些发现应谨慎解释。肥胖和饮酒可能协同加重肝脏胰岛素抵抗并引起坏死性炎症,导致进行性肝损伤[41].在动物研究中,醛脱氢酶2 (ALDH2)缺乏已被证明通过增加饮酒后暴露于乙醛及其相关加合物而加重肝脏炎症和纤维化[42];尽管流行病学研究报告ALDH2缺乏者酒精性肝硬化风险降低[43,这可能是因为缺乏ALDH2抑制大量饮酒的人的酒精摄入量大大降低。

这是第一项前瞻性研究,报告了饮酒模式与中国人群中许多不同类型慢性肝病风险之间的相关性。英国百万妇女研究(MWS)和丹麦饮食、癌症和健康研究表明,与不每天饮酒相比,每天饮酒与肝硬化和ALD风险增加有关(HR范围为1.61-3.65),考虑到消耗量[67].在芬兰和美国进行的两项小型研究(< 每个病例130例)也报告了HED频率与肝病风险之间的正相关关系(患者的HR范围为2.78–4.76)≥ 每周与从未/很少参与HED),但研究结果容易因饮酒总量和频率而产生残余混淆[4445].我们的发现似乎支持每日饮酒对ALD和肝病的负面影响,而不仅仅是对酒精摄入的负面影响。与暂停饮酒(如“肝脏假日”)相比,持续接触酒精可能会增加肝脏损害,后者可使肝脏恢复正常代谢功能[46].然而,研究结果不应用来否认HED的潜在有害影响,因为HED会导致大量摄入,并有急性(如损伤、急性酒精中毒)和长期后果(如高血压、酒精依赖),而慢性持续性HED会加剧肝脏损伤[47].我们对男性的发现与MWS的报告基本一致,该报告显示,在吃饭时经常喝酒的女性中,肝硬化和ALD的风险(1560例)比那些不喝酒的女性低31% [6].在没有食物的情况下,肠道可能会更快地吸收酒精,导致血液中酒精浓度升高,饮酒产生更大的有害影响[48]我们观察到的规律饮酒时间与ALD和总肝病风险之间的关联也与先前的研究一致[4950].

本研究的主要优势包括大样本的前瞻性研究设计、潜在混杂因素的综合调整,以及通过综合随访系统追踪的大量具有良好特征的肝病事件。排除既往疾病患者和早期随访减少了反向因果关系。此外,重复酒精测量允许调整回归稀释偏差[24].我们的研究也有几个局限性。首先,酒精暴露数据是自我报告的,但如预期的那样,它们与血压和-谷氨酰基转移酶呈正相关,与基因型预测的酒精摄入的因果关系一致[8,表示数据质量良好。然而,大量饮酒仍有可能被低估,这可能会导致对hed相关疾病风险的低估。其次,观察到的与非酒精性脂肪肝和其他肝病的相关性可能部分是由于一些ALD病例被误分类为非酒精性脂肪肝(例如,患者的酒精摄入量被漏报或在临床记录中未注明);然而,NAFLD与肥胖之间的强正相关以及随访中不同疾病诊断缺乏重叠,提示我们的发现不太可能是由于ALD的错误分类。第三,虽然进行了仔细的调整,但测量或未测量的因素造成的残余混淆可能仍然存在。例如,基线酒精摄入量的测量误差可能导致在饮酒模式与疾病风险之间的关联中对总酒精摄入量调整不足。在可能的情况下,进行亚组分析以进一步减少残留混淆。第四,尽管酒精消费与肝病之间的关系在HBsAg血清状态上差异不大,但在CKB中使用的HBsAg现场快速检测对低血清HBsAg水平的敏感性相对较低[5152].第五,由于缺乏有关HCV感染的信息,我们在分析和调查酒精消费和HCV感染对疾病风险的潜在相互作用时,排除了对HCV感染的调整;然而,鉴于中国HCV感染的患病率较低(< 1%)[53]它不应该对我们的主要结果进行重大影响。第六,在长期或沉重的饮酒历史后,冲洗响应可能会在强度下递减,可能导致一些错误分类,这可能会低估ALDH2缺乏的酒精肝病风险关系中的任何异质性。尽管如此,整体整体冲洗反应与之相关ALDH2CKB中目前经常饮酒者的rs671基因[8].最后,鉴于中国葡萄酒饮用者的普遍性较低[918],我们无法调查葡萄酒的单独相关性,据报道,葡萄酒对酒精性肝硬化的有害影响小于其他饮料类型[7].同样,我们缺乏足够的统计力量来分析妇女和亚组的ALD。

结论

综上所述,在中国男性中,饮酒与主要慢性肝病(包括肝癌、ALD、肝硬化和NAFLD)的风险呈正相关。除了总饮酒量外,某些饮酒模式,尤其是不吃饭饮酒、每日饮酒和长时间的定期饮酒也可能特别有害。而自20世纪90年代初开始的强制性丙肝病毒筛查和自21世纪初开始的新生儿乙肝疫苗普及计划,预计将对中国目前和未来的感染相关肝病发病率产生巨大影响[3.],解决饮酒和肥胖这一共同出现的负担成为肝病预防的优先事项。我们的研究为中国和其他国家提供了重要的新证据,即降低人口饮酒水平是预防肝病的重要策略,某些饮酒习惯,如每天饮酒和不吃饭饮酒,也应该受到鼓励。

数据和材料的可用性

中国嘉道理生物样本库(CKB)是一个全球性的资源,用于调查生活方式、环境、血液生化和遗传因素作为常见疾病的决定因素。CKB研究组致力于将队列数据提供给中国、英国和世界各地的科学界,以推进关于疾病的起因、预防和治疗的知识。有关现时可供开放取用用户使用的资料及申请方法的详细资料,请浏览:http://www.ckbiobank.org/site/Data+Access

有意从中国嘉道理生物银行(China Kadoorie Biobank)的研究中获取原始数据的研究人员应联系ckbaccess@ndph.ox.ac.uk。将要求提交一份研究提案,以确保任何分析均由真正的研究人员执行,并且开放获取研究人员目前无法获得的数据仅限于本文所涵盖的主题。

缩写

乙型肝炎病毒:

乙型肝炎病毒

“肾上腺脑白质退化症”:

酒精性肝病

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪性肝病

CKB:

中国嘉生物

体重指数:

身体质量指数

DSP:

疾病监测分

表面:

乙型肝炎表面抗原

丙型肝炎病毒:

丙型肝炎病毒

HED:

酗酒

诊断结果:

国际疾病分类,10th修订

人力资源:

风险比

人:

世界卫生组织

研究:

国际癌症研究机构

ALDH2:

乙醛脱氢酶2

MWS:

百万女性研究

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确认

主要感谢与会人员、项目工作人员、中国国家疾病预防控制中心(CDC)及其区域办事处对现场工作的协助。我们感谢香港的朱迪斯·麦凯;王宇,杨功焕,强正福,冯林,周麦庚,赵文华,张燕,卞铮;中国卫生部的孔灵芝、余秀成和李坤;牛津大学CTSU的Garry Lancaster、Sarah Clark、Martin Radley、Mike Hill、Hongchao Pan和Jill Boreham协助设计、规划、组织和实施这项研究。

资金

长白基线调查及第一次重新调查获香港嘉道理慈善基金会支持。英国牛津大学惠康基金资助项目(212946/Z/18/Z, 202922/Z/16/Z, 104085/Z/14/Z, 088158/Z/09/Z)和国家重点研发计划资助项目(2016YFC0900500, 2016YFC0900501, 2016YFC0900504, 2016YFC0900504)资助。国家自然科学基金项目(91843302)资助。联合王国医学研究理事会(MC_UU_00017/1,MC_UU_12026/2 MC_U137686851),联合王国癌症研究所(C16077/A29186;C500/A16896)和英国心脏基金会(CH/1996001/9454)为该项目向牛津大学临床试验服务处和流行病学研究处提供核心资金。PKI是牛津大学纳菲尔德人口健康系博士奖学金的获得者。资助方在研究设计、数据分析和解释、手稿撰写或决定提交文章发表方面没有作用。

作者信息

从属关系

作者

财团

贡献

PKI对数据进行了分析,并起草了手稿。IYM, LY和ZC对本文的概念、结果的解释和手稿的修改都有贡献。LL和ZC设计了这项研究。LL、ZC、IYM、LY、YG、HD、CK、YC、RW、CY、JL、IT、PP对数据采集有贡献。所有作者严格审查了手稿并批准了最终提交。

相应的作者

给艾奥娜·y·米尔伍德或凌阳的信件。

道德声明

伦理批准和同意参与

获得了中国疾病预防控制中心伦理审查委员会(北京,中国,005/2004)和牛津大学牛津热带研究伦理委员会(英国,025-04)的伦理批准。所有参与者均提供书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

补充资料

出版商说明

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

权利和权限

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引用这篇文章

Im,P.K.,纽约州米尔伍德,C。et al。中国饮酒与肝癌和非肿瘤性慢性肝病的风险:一项对50万成年人的10年前瞻性研究BMC医学19,216 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-02079-1

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关键字

  • 饮酒模式
  • 肝硬化
  • 酒精性肝病
  • 队列研究
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