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通过对关键临床预警信号的每日评估,预测患病严重营养不良儿童住院期间的死亡风险

摘要

背景

尽管遵循了世卫组织的指导方针,但因复杂的严重急性营养不良(SAM)而住院的患儿死亡率仍然高得令人无法接受。一些研究已经检查了入院时死亡的危险因素。然而,风险可能在住院期间演变为药物和营养治疗或恶化。目前,没有评估每日治疗反应的具体指南。本研究旨在确定每日监测临床体征对评估SAM患儿住院期间死亡风险的预后价值。

方法

这是一项随机试验(NCT02246296)对843例住院儿童SAM的数据进行的二次分析。在查房期间前瞻性地收集每日临床体征。使用逆向特征选择进行多变量扩展Cox回归,以确定住院前21天内与死亡时间相关的每日临床警告信号(CWS)。随后开发了预测模型,并使用Harrell的一致性指数(c指数)和随时间变化的曲线下面积(tAUC)评估其预后性能。

结果

住院病变比率为16.3%(n= 127)。在日常评估中发现以下CWS的存在是住院患者死亡率的独立预测因素:症状性低血糖、意识减退、胸部吸入、不能完全进食、营养性水肿、腹泻和发热。使用这7个CWS加上入院时MUAC<10.5cm作为额外CWS计算的每日风险评分预测SAM儿童的生存结果,c指数为0.81 (95% CI 0.77-0.86)。此外,计数前5个CWS中的体征(意识下降、症状性低血糖、胸部吸入、不能进食和MUAC<10.5cm)提供了一种更简单的工具,具有类似的预后性能(c指数为0.79;95%可信区间0.74 - -0.84)。与无症状相比,住院期间任何一天有1或2次CWS分别与死亡风险增加3或11倍相关。

结论

本研究为推荐的临床实践提供了每日CWS结构化监测的证据,因为它改进了复杂SAM患儿住院死亡率的预测。我们提出了一个简单的计数工具,以指导医护人员评估这些儿童的治疗反应。

试验注册

NCT02246296

同行评审报告

背景

营养不良占全球5岁以下儿童死亡的45% [狗万3.0手机客户端].严重急性营养不良(SAM)是最危及生命的营养不良形式,世界卫生组织(世卫组织)将其定义为体重与身高之比Z评分(WHZ) < -3或上臂中围(MUAC) <11.5 cm,或双侧凹陷性水肿[狗万3.0手机客户端].SAM是一种多因素疾病,由粮食不安全、贫困和急性或慢性疾病之间的相互作用引起,尽管它的名称,但往往不是急性发生的[狗万3.0手机客户端].除了营养康复之外,SAM(即,具有医疗并发症,通常是严重的感染)的儿童需要医院入学以管理危及生命的条件。世卫组织为山姆复杂的儿童提供了标准化的管理指南[狗万3.0手机客户端].然而,在非洲,患有急性淋巴细胞炎的儿童的住院病死率仍然高得令人无法接受,高达10-25%。除了低资源环境的固有因素外,高死亡率还与对病理生理学的理解不足和基于证据的治疗方案薄弱有关[56狗万3.0手机客户端].

许多危险因素与SAM的死亡率有关,包括感染(如肺炎、疟疾和艾滋病毒)、水肿和代谢紊乱(如低血糖和可能的再喂养综合征)[狗万3.0手机客户端].此外,研究报告说,超过50%的山姆住院儿童有腹泻,可能导致难以管理的脱水和休克,增加死亡风险[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端].

呼吸障碍、严重呼吸窘迫、严重贫血、休克、意识减退、癫痫、腹泻和严重脱水的迹象被世界卫生组织定义为“临床危险迹象”,推定可预测临床恶化和死亡[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端].这些临床危险标志是疾病严重程度的指标,用于在低资源环境中的所有住院儿童的紧急分类评估和治疗(ETAT),是否营养不良。虽然被认为有助于识别需要立即医院护理的儿童,但只有少数研究专门评估了SAM的儿童的预后价值[12.13.14.狗万3.0手机客户端]重要的是,传统研究仅在入院时报告这些临床体征对预后的影响。然而,SAM住院期间的死亡率风险预计会发生变化,因为尽管严格遵守了原型化的医疗和护理措施,儿童在入院期间可能会改善或恶化氚处理[狗万3.0手机客户端].虽然临床医生通常通过监测每日临床体征来评估患者的状态,但此类评估没有基于证据的结构化指导,也没有研究评估住院期间每日临床体征结构化监测的价值。

为了解决这一重要的研究空白,我们首先确定了一套日常的临床征兆(CWS)最有预测性的使用多中心研究临床试验期间在日常查房收集的数据SAM儿童的住院死亡率。其次,我们评估确定CWS的预测值作为一个容易应用的工具,表示住院期间病人的死亡率风险。

方法

学习设计与参与者

这是一项随机双盲临床试验(NCT02246296)中收集的数据的二次分析,该试验在肯尼亚两家医院和马拉维一家医院的843名SAM患者中进行[狗万3.0手机客户端].该试验旨在确定与当前标准F75配方相比,改良碳水化合物减少F75康复配方是否会减少临床和营养稳定所需的时间。纳入标准为年龄6-156个月,分为SAM[即MUAC<11.5cm(年龄<60个月)或WHZ< -3(年龄<60个月)或bmi -年龄Z评分<-3(≥60个月)或双侧点蚀水肿],用医疗并发症(复杂的SAM;与Systemic或呼吸道感染等医疗并发症,胃肠炎或艾滋病毒疾病)或根据世界卫生组织的胃肠炎测试失败[狗万3.0手机客户端].所有患者均按照WHO和国家指南接受标准护理。在参加试验之前,从父母或照料者处获得知情同意。伦理认可来自马拉维大学医学研究和伦理委员会、KeMrI伦理审查委员会、肯尼亚、牛津热带研究伦理委员会和多伦多州的患病儿童医院,加拿大州。

数据收集和研究变量

数据的记录和维护符合ICH E6 GCP以及保护患者隐私的监管和机构要求。在入院时,我们收集了患者的人口统计资料,在入院和每日查房时,我们使用标准形式收集了11个临床体征(评估这些临床体征在过去24小时内是否存在)(附加文件)狗万3.0手机客户端:表S1):意识减退(AVPU量表上的P或U[狗万3.0手机客户端]、下胸壁吸入、休克(脉搏快而弱,手冷,毛细血管再充盈时间>3 s)、抽搐、呕吐、腹泻(>3稀便/水样便)、体温过低(温度<36.5)oC)、发烧(体温>38.5oc),症状性低血糖(<3mmol / L,葡萄糖在入院时系统地测量,然后仅当临床医生怀疑低血糖),营养水肿,并不能完成饲料。所有临床评估都由医学研究人员进行,他们接受培训以规范对临床迹象的识别和录音。在案例报告表格中,所有临床标志都被记录为离散分类变量(目前与不存在)。在喂养观察期间,通过训练的研究人员评估了无法完成饲料。随后摄入量被评定为25%,50%,75%和100%的牛奶/ rutf。如果儿童完成牛奶/ rutf,则在参加临近的临床医生怀疑,则完成了这种喂养观察。摄入75%或更少的规定量的牛奶/ rutf被认为是不能完成饲料的。如果儿童消耗50%或更少,则给予NG管。通过快速抗体检验的HIV测试根据国家指导方针向所有参与者提供,采用适当的咨询,后续测试和根据结果提供的推荐。使用血液涂片的所有儿童诊断出疟疾,或者当载玻片无法立即进行时,进行快速诊断测试。

识别可预测死亡率的临床警告信号

所有分析均使用R统计软件(版本3.4.3;R Development Core Team, 2017) [狗万3.0手机客户端].描述性统计用于总结研究人群的基线特征。计算连续变量的平均值和标准偏差(SD),以及患者的数量(n)和百分比(%)为分类变量。结果的利益被定义为入院和住院患者死亡之间的天数(时间到事件),并且出院的权利被审查。由于最后一例死亡发生在住院第20天,我们不包括第21天之后的数据。由于其对死亡率预测的临床相关性,在所有解释模型中,入院时的MUAC(作为一个连续变量)和入院时的HIV状态(HIV -, HIV+/暴露,或拒绝检测/检测前死亡)都被视为先验的时间常数预测因子,无论它们是否具有统计学意义[狗万3.0手机客户端].之所以选择MUAC,是因为与基于重量的人体测量法相比,这种测量方法受脱水的影响较小[狗万3.0手机客户端].

为了评估对结果的时间变化的临床症状的平均效果,进行解释性生存分析估计每天的原因,特定危险比率死亡率(HR死亡)和相应的95%置信区间(95% ci)。为了考虑11个临床症状的时变性质,我们采用了一个多变量扩展Cox比例风险(PH)模型[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端].该解释模型包括先验预测因子,11个时变临床症状,并进一步调整了其他时变潜在预测因子,包括性别、年龄、研究地点、试验治疗组和已知的合并症[脑瘫、严重肺炎、严重贫血(Hb <5g/dl)和疟疾](完全死亡率模型)。我们使用了2013年修订的世卫组织关于因出现咳嗽或呼吸困难和呼吸急促而需要住院的严重肺炎的定义。此外,在这个模型中检验了年龄和HIV状态之间以及年龄和MUAC之间的临床可能的相互作用。

为确定日CWS死亡率预测子集,在全死亡率模型上进行了基于Akaike信息准则的向后特征选择过程[狗万3.0手机客户端].随后,将识别出的水煤体拟合到一个多变量扩展的PH模型中,其中违反PH假设的特征被纳入与时间相关的系数中,建模为住院时间的线性函数(降低死亡率模型)。

我们承认出院可能是一个竞争的风险事件,排除住院患者死亡的发生。然而,将Fine-Gray子分布风险模型应用于时变协变量需要非常谨慎,无法估计累积关联函数,如Austin等人之前所描述的[狗万3.0手机客户端和Poguntke等人[狗万3.0手机客户端].因此,为了检验竞争风险效应对出院的影响,我们进行了以下敏感性分析。第一,出院原因特异性危险比(HR)放电)的估计使用多变量扩展Cox PH模型,将医院出院视为感兴趣的事件,住院患者死亡率作为审查(减少出院模型)。其次,在手动将出院后未观察到的临床体征设置为两个极端相反的情况后,对降低死亡率模型重新估计了两次。首先,我们假设出院后没有任何迹象(降低死亡率模型:场景1),第二,假设出院时出现的迹象持续到第21天(降低死亡率模型:场景2)。这使我们能够调查在出院后不观察临床症状的局限性,但又强加了另一个强有力的假设,即在我们的人群中没有发生出院后死亡率。

对于模型诊断,通过方差膨胀因子(VIF)评估预测因子之间的潜在多重共线性[狗万3.0手机客户端].基于β系数(DFBETA)统计数据的差异为0.4的β系数(DFBETA)统计的差异来检测影响的影响。通过缩放的Schoenfeld残差测试检查pH假设。进行额外的敏感性分析以在移除有影响的观察结果时测试结果的稳健性,或者在存活分析中使用离散时间模型时[狗万3.0手机客户端].

预测模型的开发和评估

为了检验使用确定的CWS评估患者住院期间每日状态的价值,我们开发并比较了四种死亡率预测模型。如果采用降低死亡率模型,则只在入院时测量的先验和其他潜在预测因子被纳入预测模型,这导致在入院时选择MUAC。为了开发一种易于应用的预测工具,在构建以下预测模型时,我们将入院时的连续变量MUAC分解为一个分类变量——非常严重浪费(MUAC<10.5)或非(MUAC≥10.5)。首先,我们模仿目前文献中常用的评估方法,评估了单靠入院数据就能预测最终生存结果的良好程度。为此,我们建立了一个预测模型,将识别的每日CWS的入学分数与MUAC<10.5cm(预测模型1:入学分数),使用多变量Cox PH回归[狗万3.0手机客户端].其次,通过使用多变量的延长Cox pH回归(预测模型2:每日),通过建立使用鉴定的每日CWS加上MUAC <10.5cm来评估预测模型,通过建立预测模型,通过建立预测模型来评估日常数据鉴定风险。使用多变量扩展COX pH回归(预测模型2:每日分数) [狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端].利用该模型,在模型估计的基础上,估计了反映每个患者每日瞬时死亡危险的时间更新风险评分(即基于模型的分数)。第三,我们调查了使用每日CW数量计数(即0、1、2、3和>3)作为死亡率风险预测的简化工具的可能性,如果儿童入院时MUAC<10.5cm,则每天CW的计数数量在住院日增加1(预测模型3:每日计数)。最后,我们评估了作为死亡率风险预测最简单工具(预测模型4:每日前5名计数)将CWS列表进一步减少至5的可能性。采用这种方法,在确定的每日CW中,将前5个CW和入院时MUAC<10.5cm的CW作为额外的时不变CW进行计数,并在预测模型2中根据降低的HR确定其重要性顺序。CWS计数和死亡率之间的相关性通过扩展Cox-PH回归进行评估[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端].值得注意的是,与预测模型2相比,这些计数工具模型代表了一种更适用于患者评估的方法,因为风险评分直接等于观察到的CWS总数,而不需要复杂的数学计算(即基于模型的)。

为了比较每个模型预测的风险分数的判别性能,我们使用“rms”R软件包评估了Harrell的一致性指数(C指数)[狗万3.0手机客户端].Bootstrap验证是使用1000重复进行的,以检查模型的内部有效性,正确以乐观,以及估计C-Index的95%CIS。附加文件狗万3.0手机客户端图S1说明了Cox PH和扩展Cox PH模型的c指数是如何计算的。简单,考克斯time-static PH c指数的模型(例如,预测模型1:录取分数)使用风险评估的性能得分在一个特定时间点来预测生存结果的后续的研究,而time-updated扩展考克斯PH c指数的模型(例如,预测模型2:每日评分)评估使用每日风险评分来预测当天结束时的生存结果的平均表现[狗万3.0手机客户端].作为敏感性分析,我们比较了包括我们研究人群(6 - 156个月)的预测模型4与6 - 59个月儿童(SAM的典型年龄范围)的预测模型4的c指数。

虽然能够捕捉每天的即时死亡风险是日常评估工具的一个重要特征,但了解评分日后几天发生的死亡风险评分的表现也具有临床相关性。为了进一步评估随着预测时间窗长度的增加,风险评分在某一天的预后性能,使用Blanche等人描述的“timeROC”R包评估受试者工作特征曲线(t-AUC)下的时间依赖区域[狗万3.0手机客户端].

结果

入学的特点

63名(7.5%)患者退出了试验,对其余780名(92.5%)患者的数据进行了分析,包括290名(37.2%)来自海岸省综合医院,179名(22.9%)来自Kilifi县医院,311名(39.9%)来自伊丽莎白中心医院(表)狗万3.0手机客户端).所有参与者都是山姆/世卫组织标准(例如,基于MUAC WHZ,或水肿),12%,16%,和17%的参与者分为单靠MUAC山姆,WHZ孤独,独自和水肿,分别由上臂中部臂围又测量WHZ 40%,剩下的15%由水肿和MUAC水肿和WHZ或者三个人一起。同时符合MUAC和WHZ标准的儿童的大量重叠表明该研究人群是高度脆弱的。患者中位年龄为16.9个月(IQR 10.8-26.5),男性420人(53.8%)。非水肿患儿中位MUAC为11.0 (IQR 10.4-11.5)。入院时,169名儿童(21.7%)艾滋病毒抗体检测呈阳性(艾滋病毒阳性/暴露),40名儿童(5.1%)艾滋病毒检测下降或漏检(艾滋病毒拒绝检测/检测前死亡)。脑瘫、重症肺炎、严重贫血和疟疾患儿分别为116(14.9%)、193(25%)、26(3.3%)和63(8.1%)。

表1患者基线特征(入院时)

生存的结果

平均住院时间为8天(IQR 6~12)。研究期间死亡127例(16.3%),痊愈出院653例(83.7%)。死亡儿童的平均生存时间为7天(包括入院日),14.2%的住院死亡发生在入院前48小时,61%发生在入院后7天,90%发生在入院后14天。Kaplan-Meier估计所有患者在入院第5天无事件概率为0.9 (95% CI 0.88-0.93),第11天无事件概率为0.8 (95% CI 0.76-0.84)(在限制数据至21天之前),假设没有出院后死亡。人群的中位生存时间是不确定的,因为在研究结束时,生存概率仍然高于50%(附加文件狗万3.0手机客户端:图S2)。

临床症状流行率

入院时,观察到的临床体征包括不能进食(58.2%)、腹泻(42.1%)、发热(27.7%)、营养性水肿(31.6%)、呕吐(27.6%)、胸部吸入(18.5%)、体温过低(5.5%)、惊厥(4.7%)、休克(3.2%)、意识减退(3.1%)和低血糖(1.7%)狗万3.0手机客户端).

我们研究中的780名患者有可能在我们的模型中分析6852的日常数据点(见附加文件)狗万3.0手机客户端:表S2为CWS的缺失百分比)。住院期间各临床体征的动态可在附加文件中找到狗万3.0手机客户端:图S3。

每日CWS预测死亡率

先验预测因子MUAC与死亡率显著相关(表1)狗万3.0手机客户端:完全死亡率模型)。然而,在入院时检测HIV+/暴露与死亡率无关。逐步向后特征选择确定了7个CWS以及(连续的)MUAC和位点作为住院患者死亡率最重要的预测因子子集(表)狗万3.0手机客户端:降低死亡率模型)。根据每日HR的下降顺序,确定了包括的每日CWS死亡、症状性低血糖、意识减退、下胸壁吸入、不能完全进食、营养性水肿、腹泻、发热。一个CWS,意识减退,与死亡率以时间依赖的方式相关(PPH值违反= 0.03)。人力资源死亡意识减退者为3.9 (95% CI 1.9-8.2;P<0.001),随后每住院一天显著增加15%(附加文件狗万3.0手机客户端:图S4)。

表2生存分析估计结果:调整后的每日临床体征对住院患者死亡率的影响

竞争风险排放模型的结果(表狗万3.0手机客户端:减少出院模型)显示,所有7个CWS以及一个先验预测因子与医院出院呈负相关或不相关。这意味着在住院期间任何特定时间出现任何这些迹象都会增加每日死亡的危险(HR)死亡>1),降低每日出院危险(HR放电< 1)。因此,虽然累积发病率函数无法估计,但仍可以预期,在考虑医院出院的竞争风险效应后,所选择的每个CWS都将与死亡风险(即子分布HR)呈现净正相关。例如,在任何给定的住院时间进行胸内抽吸都与死亡风险增加相关(HR)死亡= 2.9,P<0.001)和出院危险降低(HR放电=0.2,P<0.001),这反过来间接增加了住院患者后期死亡的风险,导致胸部吸入与死亡风险之间总体上更强的正相关。与扩展的Cox PH模型相比,在敏感性分析中手动设置水煤浆为“不存在”或流量值可获得更高的HRs。这意味着扩展Cox PH模型中的HRs没有被高估,这表明竞争风险在这里不构成问题。

模型诊断没有显示过度拟合的证据,也没有发现先验定义的临床相关交互作用的显著交互作用(可根据要求提供数据)。

使用CWS进行每日死亡风险评估

预测模型2:日分数的建立是为了评估上述风险评估所确定日常监控CWS的值(表狗万3.0手机客户端).预测模型2:每日评分的c指数为0.81 (95% CI 0.77-0.86),这是使用基于模型的日特异性风险评分预测各自评分日生存状态的平均预测精度。为了估算每天评估CWS的增加值,与入学时仅评估一次相比,我们还检查了入学时CWS的预测性能。当仅使用入院CWS预测生存结果时,c指数为0.69 (95% CI 0.63-0.74)狗万3.0手机客户端).这并不奇怪,这些单次分数的表现低于每日分数,因为入学分数需要覆盖比每日分数(即,同一天)更长的预测时间窗口(即,从入学到学习结束)。如附加文件所示狗万3.0手机客户端:图S5,随着预测时间窗口的增加,单时间分数的性能降低。

表3基于识别的临床预警信号(CWS)预测模型

计算每日死亡风险评估的CWS

数字狗万3.0手机客户端通过每一类别中最终在住院期间死亡的受试者比例,显示了住院期间统计的水蛭数量的动态和每日统计的水蛭数量的死亡轨迹。这个数字还显示了水煤浆的数量随时间的变化。例如,无花果。狗万3.0手机客户端a显示,在住院期间,3个以上CWS(红色类别)的儿童比例迅速下降,因为该类别中有一半的儿童死亡(阴影区域)并退出研究人群。此外,在第4天左右,由于以前的CWS通过治疗得到解决,患有1个CWS(浅绿色类别)的儿童人数有所增加。虽然住院期间的CWS数量总体呈下降趋势,但有一小部分儿童随着CWS的增加出现临床恶化。即16%的患儿入院后CWS增加2个或更多。更多关于变更的描述性统计信息可以在附加文件中找到狗万3.0手机客户端:表S3。

图1
图1

每日临床警告体征(CWS)数量和生存结果的动态变化。780名SAM患者CWS数量和结局(出院与死亡)的条件密度图。观察到的CW数量从一个所有8例患者均确认了CWS(意识减退、症状性低血糖、胸吸、不能完全喂养、MUAC<10.5cm、腹泻、营养性水肿和发热)和b前5位CWS(意识减退、症状性低血糖、胸吸、不能完全喂养、MUAC<10.5cm)。每个CWS计数类别中的孵化面积表明最终在住院期间死亡的患者比例

表格狗万3.0手机客户端显示CWS和死亡率的计数数(预测模型3和预测模型4)之间的关联,其中7例鉴定的每日CW与MUAC <10.5cm进行入院,并通过降低HR在预测模型2中排名其重要性。从前5个CWS计数(1次减少意识,2个症状性低血糖,3个胸部怠速,4个不能完成饲料,5 muac <10.5cm),在1,2,3的患者中住院期间死亡的日常危害,超过3个计数的标志是3.4(95%CI 1.9-6.2;P <0.001), 10.7(95%可信区间5.8-19.6;P<0.001), 46.5(95%可信区间24.8-87.1;P<0.001)和177.3 (95% CI 81.3-386.8;P<0.001),分别比无上述5种征象的儿童高1倍。将计数工具与观察数据进行比较表明,所有死亡的儿童至少具有8种已确定的CWS中的1种;只有10例死亡病例没有排在前5位的CWS,但这些人有水肿和/或腹泻。

在计算所有8个确定的CWS和排名前5的CWS之间,用c指数衡量的绩效是相似的(表)狗万3.0手机客户端).在年龄限制在6至59个月的儿童中估计预测模型4(n= 738)在灵敏度分析产生类似的预测性能的0.79(C-索引;自举95%CI 0.75-0.84)。在进一步的灵敏度分析中,我们估计在肯尼亚和马拉维子样品,分别预测模型4,其显示出对肯尼亚(C-指数肯尼亚:0.83相对于C-索引马拉维0.78)稍高的预测性能,但差异并不显著(自举95%CI肯尼亚:0.77-0.90和自举的95%CI马拉维:0.72-0.85)。

数字狗万3.0手机客户端显示了时间依赖的预测准确性(t-AUC),用于在设定的评分日(入院,住院的第2、5、7和10天)计数CWS,以预测评分日之后的天数。如前所述,单次评分的表现随着时间的推移而下降,证实了持续评估对维持预后准确性的重要性。例如,第2天评估的CWS计数可以预测第2天结束时发生的死亡率,AUC为0.82,但要预测接下来3天(即第5天结束时)的死亡率,AUC降至0.63。一般来说,在评估后48小时内,预测性能保持在0.7 AUC以上。只计算前5个CWS获得了与在每个得分日计算所有8个确定CWS相似的准确性。此外,计算前5名CWS获得了与基于模型的分数相似的准确性(附加文件狗万3.0手机客户端:图S6)。

图2
图2

随着时间的推移,在选定的地标性日子评估的计数分数的表现。一个使用CWS数量的时间依赖性AUC(计数减少的意识,症状性低血糖,胸部嵌入,不能完成饲料,MUAC <10.5cm,腹泻,营养水肿和发烧),因为在特定日期评估(入学,第2,5,7,10岁)预测随后的日期(包括分日)的生存结果长达15天。b使用前5个CWS的数量(包括意识减退、症状性低血糖、胸吸、不能完成喂养和MUAC<10.5cm)作为某一天(住院、第2、5、7天、10)预测入院后15天(包括评分日)的生存结果。AUC=0.5意味着性能并不比随机更好

讨论

据我们所知,这是第一项评估每日CWS用于预测SAM儿童住院死亡率的研究。我们确定了7种与死亡风险增加相关的每日CWS,包括症状性低血糖、意识减退、胸腔内缩、无法完成喂养、营养性水肿、腹泻在入院时使用每日CWS和MUAC<10.5cm评估死亡率风险时,C指数为0.81(95%可信区间0.77–0.86)。该预测准确度表明,通过这些CWS的存在,可以合理地捕捉到患有复杂SAM且具有高死亡风险的患病儿童。正如预期的那样,该预测性能高于仅使用这些CWS的入院分数预测生存结果时的预测性能,强调了系统评估的重要性每天使用CWS更新住院期间患者状态的动态。将CWS计算在前5个体征中(意识减退、症状性低血糖、胸腔内缩、无法进食、MUAC<10.5cm)提供了一个评估患者状态的简单工具,对当天的预测具有合理的预后准确性(C-指数为0.79;95%可信区间为0.74–0.84)和48小时预测(平均t-AUC>0.7)。住院期间的任何一天,这5个CW中有1个或2个与无症状相比,死亡率风险分别增加3倍或11倍。

使用录取数据进行死亡率预测的经典重点是有道理的,如文学,许多山姆患者在入院后的前48小时内死亡(SAM [狗万3.0手机客户端],而另一篇关于非SAM患者死亡率的论文报道,该研究中87%的死亡率发生在入院后24小时内[狗万3.0手机客户端])。在本研究中,相对较少的死亡率(14%)发生在前48 h,显示了使用每日CWS预测死亡率的相关性。此外,患者的临床过程预计每天都在变化,仅使用入院数据将会错过这一点。之前在肯尼亚进行的一项研究证实了这一点,研究表明消瘦和夸希奥科病与早期死亡率无关,但与晚期死亡率密切相关[狗万3.0手机客户端]我们的数据也与在肯尼亚进行的另一项研究一致,其中33%的死亡发生在入院后48小时内,其余的发生在入院后48小时内,入院后21天无明显死亡[狗万3.0手机客户端].在整个住院期间,SAM患儿的晚期死亡率需要持续、每日监测临床状态和随后的风险预测。随着预测时间窗的增加,我们看到的表现下降证实了每天对临床体征进行结构化监测的重要性。

发现增加山姆儿童死亡风险的先验风险因素是MuAC,这证实了已知的内容[狗万3.0手机客户端].我们的数据证实了一些入院时的CWS与患有SAM的儿童的死亡率相关。Talbert等人发现腹泻与死亡率密切相关[狗万3.0手机客户端].减少的意识和低血糖也发现梅特兰等挂死。[狗万3.0手机客户端].Girum等人发现入院时低血糖和发烧与SAM患儿的死亡率相关[狗万3.0手机客户端].这些研究和其他许多关于儿童SAM风险预测的研究都集中于(仅)在入院时使用CWS。除了在患有SAM的儿童中使用CWS外,在入院时也对没有严重营养不良的儿童进行了风险预测。O 'Reilly提到,在患有腹泻的非营养不良儿童中,人体测量值低和意识下降是危险因素[狗万3.0手机客户端],而一项对重症肺炎患儿的研究发现,人体测量值低、意识减退、呼吸窘迫和发热是危险因素[狗万3.0手机客户端].George等人确定了8个参数的一个亚组,其中呼吸窘迫和意识改变,作为(入院时)非营养不良儿童住院死亡率的预测因素[狗万3.0手机客户端].最近一篇关于低收入和中等收入国家新生儿死亡率预测模型的论文证实,也有可能预测新生儿住院死亡率[狗万3.0手机客户端].

Ogero等人最近的一项系统综述确定了21个预测中低收入国家儿童住院死亡率的模型[狗万3.0手机客户端].值得注意的是,所有这些21种型号使用临床迹象,而没有使用每日临床数据以预留住院期间以后预测结果。这些模型迄今已获得有限的效用。大多数模型有几个重要的方法问题,例如先验的预测因子选择,并忽略使用物流模型的审查。有些型号需要监测生命的迹象或实验室测量,这困难实现了[狗万3.0手机客户端].因此,本研究的独特之处在于它纳入了日常临床参数(未预先选择),捕捉住院期间的疾病动态,以预测住院患者死亡率。

早期为低收入和中等收入国家的医疗工作者提供简单床边评分的尝试并不新鲜[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端],但只在入场时兴建,并没有付诸实施。这项研究的结果可以解决这一问题,因为从前5个体征(意识下降、症状性低血糖、胸部吸入、无法完成联邦检查和入院时MUAC<10.5cm)计算CWS提供了一个简单的工具,具有足够的预后性能。患有上述5种CWS中的任何一种的SAM患者应更频繁地进行临床和医学研究,并应相应地调整治疗。未来计划的试验将表明,使用这种简单的CWS计数工具是否会改善护理、更适当地使用资源,并改善脆弱营养不良儿童的结果。我们建议,应重新考虑当前(世卫组织)临床管理指南中关于发现未改善或临床恶化的建议,并以本研究中确定的针对这些脆弱儿童的标准日常实践的5个关键CWS为指导。

与肯尼亚网站相比,现场影响死亡率,风险在马拉维更高。附加文件狗万3.0手机客户端:表S4比较了马拉维和肯尼亚两国入院时的患者特征,提示马拉维儿童临床症状较少,但营养状况普遍较差(水肿较多,非水肿MUAC较低,消瘦较严重,HAZ较低,WHZ较高)。以及更高的艾滋病毒流行率或反应性。然而,比较肯尼亚和马拉维的死亡率预测表现的敏感性分析显示,这两个国家的预测表现相似,证明了预测工具在两个地点的应用是合理的。

在我们的研究人群中,调整了现场、MUAC和疾病严重程度迹象的解释模型后,HIV+/暴露与死亡率无关。5%的儿童有未知的HIV状态,但这些并不是随机缺失的,因为有几项缺失检测(33%)与早死病例(即入院后2天内)、参与者的护理人员可能因为已知的HIV状态而拒绝进一步检测,或者简单地拒绝检测有关。探讨了多种插补策略,但结果不佳,因此没有进一步考虑(可根据要求提供数据)。因此,考虑到缺失模式和HIV+/暴露在解释模型中不显著这一事实,我们选择从四个预测模型中排除HIV状态。

尽管在其他情况下,休克通常与死亡有关[狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端狗万3.0手机客户端],未发现与本研究中的死亡有关。每天记录震动作为快速且弱脉冲,冷手和毛细管重新填充时间超过3秒的复合(附加文件)狗万3.0手机客户端:表S1)。作为一种复合体征,休克可能比其他体征具有更大的异质性。如附加文件所示,休克也比住院期间检测到的其他体征不常见狗万3.0手机客户端:图S3。这些可能解释了为什么在调整协变量后的多变量生存分析中没有选择休克。

在我们的研究中,SAM是根据谁标准识别的,该标准使用MUAC和WHZ。在分析与死亡率相关的警告标志中,我们选择专注于穆克以获取务实的原因。与WHZ不同,MUAC更实用(即,不需要重量尺度和高度板,也不需要复杂的计算),并且在非常疾病的儿童中产生更准确的测量,因为它的水合状态较小的影响较小[狗万3.0手机客户端].同时比较人体测量措施并不是我们研究的重点,我们确实评估了敏感性分析中的基线预测因素。符合其他一些研究[404142狗万3.0手机客户端]在这项研究中,MUAC在识别高死亡风险儿童方面优于WHZ。例如,当这两项指标都包含在解释性完整死亡率模型中时,使用向后特征选择,MUAC而非WHZ被保留为显著预测因子。此外,使用MUAC<10.5的预测性能在不同年龄组之间是一致的,这证实了MUAC作为一个警告标志被纳入到实用监测工具的开发中。

虽然目前的研究是第一个分析日常CWS的研究,但我们承认这是对临床试验数据的二次分析,并不是没有限制的。首先,在每天的临床查房期间,每24小时监测一次CWS,这可能不够频繁,不足以捕捉所有的临床变异。其次,在将目前的发现推广到其他人群时需要谨慎。这项研究的结果将在一组患有复杂SAM的亚洲儿童中得到验证,那里的艾滋病毒流行率要低得多[狗万3.0手机客户端].最后,本试验没有进行出院后随访,因此我们不知道CWS预测出院后死亡率的效果如何,而许多患有SAM的儿童的死亡发生在出院后不久[4546狗万3.0手机客户端].

结论

与仅使用入院预测因子相比,每天监测CWS可提高SAM儿童死亡率预测的准确性。此外,住院期间任何一天5个关键CWS中有2个与当天死亡风险增加11倍相关。这些结果强调,计算CWS可作为一种易于应用的工具,用于识别随时间变化的风险[狗万3.0手机客户端],类似于高收入环境中使用的儿科早期预警信号[狗万3.0手机客户端].在资源匮乏的环境中,这是非常重要的,因为在这些环境中,每个病人的卫生保健工作者人数低,因此工作量大,适当的资源分配可能影响儿童生存。尽管从医院环境中报告了治疗,但目前住院患者死亡率高得不可接受,本研究的结果(1)可能有助于对患者脆弱性的标准化每日评估,(2)可以提供标准化每日评估(查房)的进展或治疗无效,(3)可能有助于改进目前世卫组织的管理指南。

数据和材料的可用性

该临床试验的数据文件可通过Berkley, J. A., Bandsma, R. H. J.和Ngari, M. M.获得,用于稳定住院严重急性营养不良儿童的改良F75配方:双盲,随机对照试验。哈佛Dataversehttps://doi.org/10.7910/DVN/N4RISX(2019)。在合理的要求下,所有其他材料可从通信作者处获得。

缩写

95%置信区间:

95%置信区间

链:

儿童急性疾病网络

c指数:

一致性指标

水煤浆:

临床征兆

DFBETA:

β系数的差异

状态:

紧急分流评估和治疗

HIV + /暴露:

hiv阳性或抗体反应阳性

人力资源:

风险比

LMIC:

低收入和中等收入国家

MUAC:

时周长

长凳上:

儿科早期预警体征

pH:

比例风险

山姆:

严重急性营养不良

SD:

标准差

t-AUC:

接收器下的时间依赖区域操作特征曲线

VIF:

通货膨胀因素方差

人:

世界卫生组织

WHZ:

体重身高Z分数

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下载参考资料

确认

我们感谢使这项研究成为可能的许多个人和组织,包括所有的儿童和他们的家人;马拉维布兰太尔伊莉莎白女王中心医院儿科和儿童保健部;肯尼亚蒙巴萨的Kilifi地区医院和海岸省总医院。这项工作得到了比尔和梅琳达·盖茨基金会的全部或部分支持[授权号OPP1131320]。在基金会的授权条件下,一个知识共享署名4.0通用许可证已经被分配给作者接受的手稿版本,可能产生于本次提交。

资金

母临床试验由Threasher Research基金资助至R.H.J.B和J.a.b.数字9403. W.V.,J.T.,M.N.,C.B.和J.A.B.条例草案和Melinda Gates基金会(Grant Number Opp131320)支持。戳。L.M.得到了MRC / DFID / Wellcome Trust全球卫生审判计划的支持(授予编号MR / M007367 / 1)。B.W.由研究培训竞赛(Restracomp)在多伦多大学医院医院和安大略省研究生奖学金(OGS)的研究生奖学金得到支持。资助者在研究设计,数据收集和分析中没有作用,决定发布或准备稿件。

作者信息

从属关系

作者

贡献

研究概念和设计:BW、DB、CB、JAB、RHJB、WV。数据采集:EC, IP, JT, LM, WV。数据分析和解释:BW, DB, CB, JAB, RHJB, WV。稿件起草:BW, DB, WV。对重要知识内容的手稿进行了关键的修订:CB, LE, MN, JAB,和RHJB。统计分析:BW, DB, JAB。研究监督:JAB、RHJB、WV。数据访问BW和DB完全访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

维格·沃斯库伊尔的信件。

道德声明

伦理批准和同意参与

在加入试验之前,获得了父母或护理人员的知情同意。马拉维大学医学院研究和伦理委员会、KEMRI伦理审查委员会、牛津热带研究伦理委员会和加拿大多伦多儿童医院获得了伦理批准。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

所有作者已完成统一竞争兴趣表(可在通信作者的要求下获得),并声明没有任何组织对提交的作品提供支持,没有与任何组织的财务关系,任何组织可能在过去三年对提交的作品有兴趣,没有其他关系或活动可能对提交的作品产生影响。

附加信息

出版商的注意

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1:表S1。

日常临床症状定义。

附加文件2:图S1。

图C——基于假设受试者生存状态的时间静态和时间更新预测的指数计算。(a)时间静态预测的一致性。在单一时间点(如入院)进行一次风险评估以预测最终生存结果的情景下的一致性计算图。(b)时间更新预测的一致性。在每天重复风险评估且更新的风险分数用于生存预测的情况下的一致性计算说明。与五个假设受试者相关的生存信息用蓝色表示;填充三角形表示死亡(事件)的发生,空三角形表示出院(审查),空圆圈表示在给定时间点仍处于危险中的受试者。实心黑色箭头表示有助于一致性计算的有效风险评分比较对。

附加文件3:图S2。

限制数据至21天前的研究人群Kaplan-Meier生存曲线和风险表。

附加文件4:表S2。

日常临床警告信号数据缺失。

附加文件5:图S3。

个体临床症状和生存结果的动态变化(条件密度图)。

附加文件6:图S4。

缩小的意识与转换时间的Schoenfeld残差图。实黑线表示平滑样条拟合变量减意识系数(beta(t))的残差,虚线表示±2个标准误差带。实心黑线与水平绿线系统偏离,提示意识减退的非比例危害(即时间依赖效应)。红线为降低死亡率模型(reduced Mortality Model)估计的意识减退的时间依赖系数(β(t)= 1.37+ 0.14*t)。

附加文件7:图S5。

基于模型的分数的性能评估在选定的里程碑天随时间。在特定的一天(入院,第2天、第5天、第7天、第10天)评估风险评分(由预测模型2:每日评分计算)的时间依赖性AUC,以预测入院后15天(包括评分日)的生存率。AUC=0.5意味着性能并不比随机更好。

附加文件8:表S3。

在连续两天住院期间,儿童的CWS数量发生变化的比例。

附加文件9:图S6。

不同预测模型的日特定风险评分在预测随后2天的生存结果方面的表现。根据三种预测模型计算不同评分天(入院、第1天、第2天、…、第15天)的风险评分的AUC,用于识别随后2天(包括评分天)的死亡情况。AUC=0.5意味着性能并不比随机更好。

附加文件10:表S4。

入院时的病人特征,按国家分类。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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温,B,布拉尔斯,D,波登,C。et al。使用日常评估关键临床警告标志,在病人严重营养不良儿童住院期间预测死亡率的风险。BMC医学19,222(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02074-6

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