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创新的价值:晚期和转移性非小细胞肺癌生存率的提高与靶向和免疫治疗之间的联系

摘要

背景

根据监测、流行病学和最终结果(SEER)数据,在过去20年里,美国非小细胞肺癌(NSCLC)患者的死亡率有显著改善。这些改进的时机让人认为它们是新疗法引入的结果;然而,很少有研究直接对此进行调查。本研究的目的是调查晚期和/或转移性非小细胞肺癌(admNSCLC)患者生存期的人群水平改善与治疗模式的改变之间的关系。

方法

我们利用一个去识别数据库来选择三个admNSCLC患者队列:(1)非癌基因(EGFR/ALK/ROS1/BRAF)阳性肿瘤患者,(2)ALK阳性(ALK+)肿瘤患者,(3)EGFR阳性(EGFR+)肿瘤患者。所有患者在2012年至2019年期间被诊断为admNSCLC。采用多变量Cox模型调整基线特征和接受靶向和免疫治疗,以探索这些变量与每个队列中按日历年死亡危险变化之间的关系。

结果

我们纳入28,154例admNSCLC非癌基因阳性肿瘤患者,598例ALK+肿瘤患者,2464例EGFR+肿瘤患者进行分析。在调整基线特征的差异后,在2015年、2016年、2017年、2018年和2019年诊断为非癌基因阳性肿瘤的患者的死亡危险分别比2012年诊断的患者低12%、11%、17%、20%和21%。在对接受一线或二线免疫治疗进行额外调整后,按日历年计算的死亡危险下降不再被观察到,这表明随着时间推移观察到的生存改善可能是由于引入了这些治疗。同样,与2012年相比,仅在2017年至2019年诊断为ALK+肿瘤的患者中观察到死亡危险的降低,但在调整使用第一代和后一代ALK抑制剂后不再观察到。在EGFR+肿瘤患者中,随着时间的推移,死亡危险没有显著改善。

结论

我们的发现扩展了SEER数据,并提供了额外的证据,表明过去十年中晚期和转移性非小细胞肺癌患者生存率的改善可以用这一时期治疗模式的变化来解释。

同行评审报告

背景

在过去的20年里,ALK和EGFR致癌基因的靶向抑制剂已经被成功开发,并被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者对这些致癌基因检测呈阳性[1].最近,免疫疗法也作为一种有效的治疗选择出现在这些驱动癌基因检测未呈阳性的肿瘤个体中,或在那些对PD-L1等其他生物标志物检测呈阳性的肿瘤患者中[23.].这些创新疗法在非小细胞肺癌患者中的益处已在临床试验和观察性研究中得到证实,因此,它们被提出作为美国非小细胞肺癌患者人群死亡率改善的一个潜在合理解释[4].尽管有这样的建议,但很少有人研究创新治疗方法的使用增加和增量效益是否足以解释报告的人口水平改善。

因此,在本研究中,我们试图利用来自美国大型电子健康记录(EHR)数据库的患者水平数据,调查晚期和/或转移性NSCLC (admNSCLC)患者随时间的生存改善情况,并探索其与治疗模式变化的关系。

方法

数据源

本研究使用Flatiron Health ehr衍生的数据库。它是一个全美范围的纵向数据库,由患者级结构化和非结构化数据组成,通过技术支持的抽象进行管理[5].在研究期间,未识别的数据来自大约280个美国癌症诊所(约800个护理点)。数据库中的大多数患者来自社区肿瘤环境;相对的社区/学术比例可能因研究队列而异。数据来源已在其他地方详细描述[56].

研究人群

所有在2012年至2019年诊断的admNSCLC患者,且具有完整的历史治疗数据,即在晚期/转移诊断日期和观察结构数据开始之间没有90天或更长时间的空白。为了确保在具有类似治疗建议的人群中进行分析,根据癌基因阳性率将该人群分为三个亚队列:(1)非癌基因(EGFR/ALK/ROS1/BRAF)阳性的患者,(2)ALK阳性(ALK+)的患者,(3)EGFR阳性(EGFR+)的患者。将缺失癌基因资料的患者归为非癌基因阳性组,因为这类患者大部分为癌基因阴性肿瘤。除了免疫疗法、ALK抑制剂和EGFR抑制剂的治疗信息外,还提取了每个患者的基线特征(年龄、性别、吸烟状态、初始诊断阶段、诊断到一线治疗的时间、组织学、种族)2).种族变量的原始数据包括其他类别,由于人数少,亚裔或西班牙/拉丁裔的报告种族患者被包括在其他类别。

分析

对人口特征进行描述性统计。对于每个亚队列,根据上述基线特征和/或治疗方法调整的完整病例多变量Cox模型被用来估计按日历年描述死亡风险的风险比。治疗变量是根据患者在整个随访期间接受的治疗定义的,并根据基线进行调整。对于非比例风险假设确定不成立的模型[7],采用加权Cox回归,采用Prentice权值加截后修正和稳健方差估计来估计平均风险比[8].随访测量从admNSCLC确诊之日至死亡或最近一次治疗和最后一次记录。进行敏感性分析以评估潜在误分类的敏感性,即接受ALK或EGFR靶向治疗但其肿瘤中ALK和EGFR的致癌基因状态缺失的患者分别被重新分类为ALK+或EGFR+。此外,还进行了另一项敏感性分析,其中缺失/未记录类别包括缺失或未记录数据的协变量,并调整其他外围协变量和有显著缺失/未记录的协变量,即实践类型、保险类型、东部合作肿瘤组(ECOG)的表现和转移部位。

R版本4.0.0用于所有分析。

结果

Non-oncogene积极组

我们筛选出32,458例符合研究条件的非癌基因阳性肿瘤患者,其中28,154例患者资料完整,有相关治疗情况进行分析。在所有的协变量中缺失小于5%,随着时间到一线治疗和分组阶段,协变量贡献了大部分的缺失。随着时间的推移,该队列的一年生存率从2012年的50%增加到2019年的57%(见附加文件)1).2015年、2016年、2017年、2018年和2019年诊断的非癌基因阳性患者的基线特征调整后的死亡危险分别比2012年诊断的患者低12%、11%、17%、20%和21%(图)。1另外调整收到后)。在任何治疗行免疫疗法治疗变量分为四类,获得批准,未经批准的免疫疗法、免疫疗法只批准,未经批准的免疫疗法,观察和其他治疗,死亡的风险增加日历年(无花果。1A和附加文件2).鉴于第一行免疫治疗可能会产生更大的影响比第二行免疫治疗,结果事后分析的关系探讨了进一步调整的具体方案治疗收到在一线或二线,符合美国食品和药物管理局(FDA)的批准。在这项分析中,整个日历年的死亡危险是稳定的(图。2A和附加文件2).

图1
图1

非致癌基因阳性患者的死亡危险比(一个晚期和/或转移性非小细胞肺癌,(B) alk阳性及(C) 2013 - 2019年相对于2012年的egfr阳性患者,未经调整,仅对基线特征的差异进行调整,并对基线特征和(一个)免疫治疗用途,(B) ALK抑制剂的使用和(C)使用EGFR抑制剂

图2
figure2

非致癌基因阳性患者的死亡危险比(一个晚期和/或转移性非小细胞肺癌,(B) alk阳性及(C) 2013 - 2019年相对于2012年的egfr阳性患者,未经调整,仅对基线特征的差异进行调整,并对基线特征和(一个)一线及/或二线免疫治疗,(B)第一代和/或第二代/第三代ALK抑制剂的使用,和(C)第一代/第二代和/或第三代EGFR抑制剂的使用

碱+队列

我们筛选出690例ALK+肿瘤患者并符合研究条件,其中598例患者数据完整并接受了批准的治疗进行分析。在所有的协变量中缺失小于5%,其中一线治疗时间是造成缺失的主要原因。在研究期间接近尾声时,一年生存率从2016年的72%增加到2019年的85%(见附加文件)1).在对基线特征的差异进行调整后,与2012年相比,2018年至2019年期间诊断为ALK+肿瘤的患者的死亡危险显著降低(图)。1B).在使用ALK抑制剂进行额外调整后,这些死亡危险的降低仍然存在(图4)。1B及附加文件2).考虑到观察到的危险比变化的时间点,我们进行了一个临时分析,其中治疗变量分别解释了第一代和第二/第三代ALK的使用。在该模型中,死亡危险的降低幅度较小(图。2B及附加文件2).

表皮生长因子受体+队列

我们筛选出2926例EGFR+肿瘤患者并符合研究条件,其中2464例患者资料完整并接受了批准的治疗进行分析。在所有的协变量中缺失小于5%,随着时间到一线治疗和分组阶段,协变量贡献了大部分的缺失。在研究期间,观察到1年生存率略有下降(见附加文件)1),在对基线特征进行调整的模型中,死亡风险并没有随着时间的推移而显著改善(图。1C).治疗变量除以EGFR抑制剂的生成后的临时分析显示了与主分析相似的趋势(图。2C和附加文件2).

敏感性分析

灵敏度分析评估中发现潜在的错误分类的主要分析和事后分析结果non-oncogene积极队列和碱+队列是健壮的假设缺失患者癌基因的分类地位但结果中发现了一些敏感的表皮生长因子受体+队列,原先稳定的趋势被死亡危险的边际下降趋势所取代(补充文件3.).所有队列的结果对敏感性分析都是稳健的,在敏感性分析中,模型中包含了缺失比例高的变量,并使用了缺失的类别,而不是完整的病例分析(附加文件)3.).

讨论

我们的研究结果强调了admNSCLC患者群体的生存改善,并提示这种改善可能是过去10年治疗方法改变的结果。

我们的描述性分析建立在最近对更广泛的肺癌和非小细胞肺癌患者群体的研究之上[49研究表明,随着时间的推移,admNSCLC亚组患者的生存期在人群水平上有所改善,这与引入靶向和免疫疗法的时机吻合良好。然而,通过使用患者水平的EHR治疗和结果数据,我们已经能够比以前的研究更进一步,表明治疗模式的变化可能可信地解释观察到的生存率改善。

自2015年以来,非癌基因阳性肿瘤患者的生存率显著改善,这与该人群最早批准免疫疗法的时间一致。在我们的主要分析中,对治疗的调整提供了按日历年计算的死亡危险的增加,这表明,独立于治疗,随着时间的推移,生存可能变得更糟。在事后分析中对治疗进行更详细的调整表明,独立于治疗,存活率随时间保持稳定,这表明我们主要分析中对治疗模式的分类可能还不够细粒度,不足以恰当地捕捉到治疗模式、日历时间、和结果。值得注意的是,这项事后分析表明,随着时间的推移,治疗模式的变化可以解释观察到的生存改善。

我们将ALK抑制剂作为单一类药物进行的主要分析表明,治疗并不能完全解释ALK+肿瘤患者中观察到的生存改善。在2017年至2019年期间观察到ALK+肿瘤患者生存率的显著改善,这一时间点与2017年至2019年批准和引入第二代和第三代ALK抑制剂的时间一致。在这项观察的驱动下,我们将第一代和第二/第三代ALK抑制剂分为不同的类别,这表明随着时间的推移,治疗模式的变化可以完全解释观察到的生存改善。

鉴于我们在研究期间观察到第二代和第三代EGFR抑制剂的使用大幅增加,EGFR+肿瘤患者的生存率没有改善是值得注意的。值得注意的是,接受任何EGFR抑制剂(即,第一代/第二代/第三代)在研究期间保持相对稳定,这表明随着时间的推移,第三代产品相对于第一代和第二代产品的增量效益可能没有转化为足够大的人口水平效益,使我们有能力在本研究中识别它。

在我们的分析中,癌基因状态缺失的患者被分组为非癌基因阳性队列;因此,我们必须考虑误分类对结果的影响。如果这些患者患有ALK+或EGFR+肿瘤,他们的治疗模式可能在我们的分析中被不恰当地捕捉到,从而影响了他们在日历时间内的生存与治疗联系的程度。值得注意的是,在研究ALK+和EGFR+肿瘤患者可能被误分类为这一人群的敏感性分析中,结果保持相对稳定。

虽然我们已经能够利用患者水平的数据来探索治疗、日历时间和结果之间的关系,但我们的数据在本质上是观察性的,在主要分析中没有完全捕捉到的其他因素可能会混淆观察到的关系。我们的敏感性分析包括额外的协变量,在这方面提供了一些保证;然而,在研究期间发生的其他变化可能会混淆观察到的关联;这可能包括医疗体系或病人护理标准的广泛改变。值得注意的是,在研究期间,美国普通人群的死亡率保持相对稳定[10],而将日历时间划分为年度周期则克服了比较日历时间结果时可能遇到的其他挑战,如季节性的影响。

使用某些药物治疗的患者数量较少,这促使我们将治疗方法分为不同类别,在某些情况下,我们还将两类药物结合使用。虽然我们试图以一种合乎逻辑的方式对治疗方法进行分组,但类别内的产品可能有不同的功效,可能会导致残留混淆。由于这两组患者的生存期相对较长,因此对于晚期确诊的患者的短时间随访可能会限制检测ALK+和EGFR+肿瘤患者人群差异的能力。还必须考虑到作为我们一些关键发现基础的分析的事后性质。最后,我们根据基线后观察到的治疗模式将患者分为时间不变治疗组。这可能会引入不朽的时间偏差,例如,由于接受二线治疗的患者必须存活足够长的时间才能接受这样的治疗。在这方面,虽然我们提供了一些讨论,将改进的时机与特定药物的引入联系起来,但需要注意的是,我们的研究没有直接调查不同治疗或治疗类别的比较效果,如上所述,这项研究的局限性使人们无法从我们的结果中得出任何这样的因果推论。相反,我们的研究旨在探索随着时间的推移治疗的变化是否足以解释观察到的生存率改善。

虽然在解释我们的发现时需要考虑这些局限性,但我们相信,我们已经在admNSCLC患者群体的亚组中证明了我们的发现,在这些亚组中,治疗范式的变化发生在不同的时间点,这表明,药物治疗的改变与其他任何潜在因素一样,是对这些发现的合理解释。因此,我们认为,我们的工作在这一领域的以往工作之外迈出了有意义的一步。未来的工作可能会寻求利用数据来源来解决上述局限性,或在包括早期患者在内的更广泛的非小细胞肺癌患者群体中进行类似的分析。

结论

我们的发现扩展了SEER数据,并提供了额外的证据,表明在过去十年中晚期和/或转移性NSCLC患者的生存改善可以用这一时期治疗模式的变化来解释。

数据和材料的可用性

支持这项研究结果的数据来自Flatiron Health, Inc.。这些未识别的数据可根据要求提供,并受Flatiron Health的许可协议约束;有兴趣的研究人员请联系<DataAccess@flatiron.com>决定许可条款。

缩写

筛选:

间变性淋巴瘤激酶

BRAF:

v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1

表皮生长因子受体:

表皮生长因子受体

电子健康档案:

电子健康记录

食品药品监督管理局:

美国食品和药物管理局

admNSCLC:

晚期/转移性非小细胞肺癌

非小细胞肺癌:

非小细胞肺癌

PD-L1:

编程death-ligand 1

ROS1:

c-ros致癌基因1

预言家:

监测、流行病学和最终结果

参考文献

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下载参考

确认

我们感谢两位匿名审稿人的宝贵意见,他们的意见改善了整个手稿。

资金

该研究由F. Hoffmann-La Roche AG资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

SR构思了分析;SR、CS和TL设计了该分析。TL分析了数据。SR、CS、SW、JR、VS和TL对数据进行了解释。所有作者都对手稿的撰写做出了贡献。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

给Sreeram Ramagopalan的信件。

道德声明

伦理批准和同意参与

WCG机构审查委员会在研究实施前批准了研究方案,其中包括放弃知情同意。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

他是F. Hoffmann-La Roche AG的员工,也是BMC Medicine的编委会成员。狗万力撑战狼TL和CS是PHMR有限公司的员工。JR是F. Hoffmann-La Roche AG的雇员。SW是罗氏产品有限公司的雇员。VS报告了来自AbbVie, Agensys, Inc., Alfasigma, Altum, Amgen, Bayer, BERG Health, Blueprint Medicines Corporation, Boston Biomedical, Inc., Boston Pharmaceuticals, Celgene Corporation, D3 Bio, Inc., Dragonfly Therapeutics, Inc., Exelixis, Fujifilm, GlaxoSmithKline, Idera Pharmaceuticals等公司的其他研究资金/拨款支持临床试验。Incyte Corporation、inbrx、Loxo Oncology、MedImmune、MultiVir, Inc.、nancarrier, Co.、National Comprehensive Cancer Network、NCI-CTEP、Northwest Biotherapeutics、Novartis、pharmar、Pfizer、Roche/Genentech、Takeda、Turning Point Therapeutics、UT MD Anderson Cancer Center、Vegenics Pty Ltd;ASCO、ESMO、赫尔辛基医疗保健、Incyte Corporation、诺华和pharmar的旅行支持;赫尔辛基医疗保健公司、Incyte Corporation、Loxo Oncology/礼来、MedImmune、诺华、QED Therapeutics和r - phus的咨询/顾问委员会成员;以及与Medscape的其他关系。

额外的信息

出版商的注意

万博平台登陆网址施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

额外的文件1。

一年存活概率图。描述:每个队列的一年生存概率图。

额外的文件2。

治疗分类,患者特征和附加结果。描述:表格显示(1)治疗分类,(2)按生物标志物状态分层的2012 - 2019年诊断日历年的admNSCLC患者基线特征和治疗方案,(3)按生物标志物状态分层的admNSCLC患者总生存风险比。

额外的文件3。

灵敏度分析的情节。描述:每个种群的敏感性分析、主要分析和事后分析的危险比图。它还包括一个表的额外协变量使用的敏感性分析按年分层。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料都包含在本文的知识共享许可中,除非在该材料的信用额度中另有说明。如果资料不包括在文章的知识共享许可协议中,并且你的预期用途没有被法律规定允许或超过允许用途,你将需要直接从版权所有者获得许可。如欲查阅本许可证副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用及公共领域专用豁免书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信贷额度中另有说明。

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Ramagopalan, S., Leahy, T.P, Ray, J。et al。创新的价值:晚期和转移性非小细胞肺癌生存率的提高与靶向和免疫治疗之间的联系。BMC医学19,209(2021)。https://doi.org/10.1186/s12916-021-02070-w

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  • 肺癌
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