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多囊卵巢综合征(PCOS)和COVID-19:在COVID-19大流行期间,被忽视的女性患者群体可能面临更高的风险

摘要

背景

在育龄妇女中,多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌疾病。多囊卵巢综合征女性通常被认为属于患严重COVID-19的风险较低的年龄和性别群体。

主体

新出现的数据将严重COVID-19的风险与某些因素联系起来,如高度炎症、种族易感、维生素D水平低和高雄激素血症,所有这些都与多囊卵巢综合征有直接关联。此外,在这一常见的女性患者群体中,2型糖尿病、肥胖和高血压等多种心脏代谢疾病的患病率明显较高,这可能会显著增加covid -19不良预后的风险。在临床实践中,应该强调更严重的多囊卵巢综合征心代谢表现和严重COVID-19的风险因素的强烈重叠,特别是考虑到多囊卵巢综合征女性往往接受多种医疗服务的零散治疗。全面告知多囊卵巢综合征妇女COVID-19的潜在风险以及这可能如何影响她们的治疗也是至关重要的。

结论

尽管COVID-19爆发带来的巨大的挑战在受影响国家的卫生保健系统,人们应该注意保持高标准的护理等复杂的病人患多囊卵巢综合征的许多女性并提供有关实际建议优化管理设置的快速移动的大流行。

同行评审报告

背景

2020年3月,由新型严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒-2 (SARS- cov -2)引起的新型疾病(COVID-19)在全球暴发,已达到大流行状态[12].虽然COVID-19在大多数情况下无症状或轻微,但可能导致严重疾病,高危患者的死亡率增加[3.].这迫使受影响国家的政府实施不同程度的隔离和自我隔离措施,以降低COVID-19的发病率和死亡率[4].越来越多的临床证据表明,严重COVID-19的发病率在老年人中明显高于年轻人,在男性中明显高于女性[56789101112].某些已存在的合并症,包括慢性心脏代谢性疾病,如糖尿病、肥胖和高血压,也被广泛认为是严重COVID-19的关键风险因素[111314151617].

在育龄妇女中,多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌疾病,根据研究人群和应用的诊断标准,其患病率可能达到甚至超过10-15% [181920.].在排除相关疾病(如高催乳素血症、甲状腺功能减退和非典型先天性肾上腺增生)后,卵巢功能障碍(如慢性少排卵或无排卵)和高雄激素血症(临床,如多毛,和/或生化,如,游离睾酮或游离雄激素指数升高)是确定多囊卵巢综合征诊断的关键特征[181920.].根据鹿特丹PCOS诊断标准,超声检查多囊卵巢形态也被认为是诊断PCOS的另一个潜在特征[181920.].值得注意的是,尽管PCOS的高患病率,其潜在病因和病理生理学仍没有完全澄清,虽然PCOS管理依然支离破碎的日常临床实践(例如,全科医生之间、内分泌学家和妇科医生),和重要的知识空白医生的诊断,和PCOS特征的广度[1920.2122].因此,即使没有COVID-19大流行给临床实践带来的极端压力,多囊卵巢综合征患者也经常处于相关医疗服务的差距之间。

常见多囊卵巢综合征特征与确定的严重COVID-19危险因素之间的重叠

Cardio-metabolic合并症

PCOS是一种复杂的部分异质性内分泌疾病,常与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)密切相关[19232425].事实上,根据所使用的多囊卵巢综合征定义和研究人群的人口统计资料,多达75%的多囊卵巢综合征女性也有肥胖,甚至与基础体重指数(BMI)无关,中心性肥胖也在增加[1923].这种常见的多囊卵巢综合征表型与胰岛素抵抗和高雄激素性有关;因此,PCOS女性糖耐量受损(IGT)、T2DM和代谢综合征的患病率显著增加[192324].总的来说,荟萃分析数据显示多囊卵巢综合征女性的2型糖尿病患病率是肥胖的4倍。2627].因此,很明显,多囊卵巢综合征女性常见的心脏代谢性疾病[192324[显示与诱发严重COVID-19的危险因素有显著重叠(图。1) [111314151617].多囊卵巢综合征女性的不良心脏代谢特征与COVID-19更糟临床结局的关键风险因素之间的重叠表明,如果面临SARS-CoV-2感染,这一常见女性患者群体可能面临高于预期的风险。值得注意的是,在PCOS的分散管理背景下,重叠的合并症,如2型糖尿病,往往“掩盖”受影响女性的PCOS诊断基础;因此,在考虑COVID-19女性患者的共病时,不应忽视后者,以便在相关记录/数据库中准确记录这些女性的现有风险概况。

图1
图1

促进多囊卵巢综合征(PCOS)女性不良心脏代谢谱的常见因素与基于现有数据的因素重叠似乎会增加患严重COVID-19的风险(*需要进一步研究来澄清与COVID-19相关的不良结局与高细胞因子血症、高雄激素血症和维生素D缺乏之间的潜在联系)

雄激素过多症

令人信服的证据表明,与女性相比,男性更容易患严重的COVID-19,与年龄无关[812].的分子机制可能促进雄性倾向严重COVID-19目前正在调查,特别重点放在角色的血管紧张素转换酶2 (ACE-2)就是由SARS-CoV-2激活峰值蛋白质和作为一个关键调解人SARS-CoV-2进入宿主细胞(8282930.].因此,性激素对ACE-2表达的潜在影响备受关注,动物数据表明,在心肌、脂肪组织和肾脏等多种组织中,ACE-2的表达和活性受到性激素的影响[8].有趣的是,最近发表的一项初步观察表明,住院治疗的COVID-19男性中男性型脱发的频率较高,进一步表明雄激素可能与COVID-19的严重程度有关[31].事实上,有证据表明男性更易患严重的COVID-19,而且男性性激素会影响ACE-2途径,从而促进SARS-CoV-2进入宿主细胞[8282930., Goren等人记录了显著的雄激素性脱发是一个小队列中住院的COVID-19男性患者的共同特征(71%)[n41;平均年龄(范围),58(23-79)岁][31].因此,雄激素和COVID-19严重程度之间的潜在关联似乎是合理的,并可能进一步支持抗雄激素可能代表对严重COVID-19的额外潜在干预的假设[31323334].这一假设也适用于多囊卵巢综合征,因为多囊卵巢综合征女性一方面表现出高雄激素血症(如雄激素性脱发),而另一方面可能已经在接受抗雄激素治疗(如螺内酯或非那雄胺)[1920.35].目前,关于在COVID-19背景下对多囊卵巢综合征女性进行抗雄激素治疗的数据尚不充分;因此,这是PCOS管理的另一个方面,应该在这次大流行期间进行研究。值得注意的是,已经提出了一种男性PCOS等效综合征,其特征是早发型雄激素性脱发,并伴有一种或多种表现,如性腺类固醇生成恶化,性激素结合球蛋白(SHBG)下降,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)循环水平增加,以及胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖和高血压[3637].因此,女性PCOS和男性PCOS等效综合征之间存在潜在的相似性,两者都与同时存在的合并症(如2型糖尿病、肥胖和高血压)有关,如前所述,这些合并症容易导致严重的COVID-19。

然而,还应指出的是,在撰写本文时,有一份来自德国的回顾性研究的预印本发表,该研究报告称,在一个小型重症COVID-19男性队列中发现了严重的睾丸激素和双氢睾丸激素缺乏症[n, 35岁;年龄中位数(范围),62岁(31-80岁)[38].此外,在本研究的少数女性COVID-19患者中[n, 10;中位年龄(范围)为67.5(54-84)岁],睾酮水平与促炎细胞因子(如IL-6)呈正相关[38].随着关于COVID-19的小型队列研究的出版物(包括预印本)呈指数级增长[39],显然需要进一步的系统研究,以澄清COVID-19不良结局与COVID-19男性和女性患者中循环的雄激素等因素之间的潜在联系。

Hyper-inflammation

值得注意的是COVID-19的严重程度在某些情况下似乎也与素质发展中细胞因子风暴综合症与过度释放促炎细胞因子(例如,肿瘤坏死因子-α趋化因子,il - 6等和白细胞介素IL-7,引发,2,和il - 1β)在受感染的肺组织4041].事实上,现有数据表明,该综合征可能在严重COVID-19的一个亚组患者中诱发自我维持的超炎症反应,导致呼吸和多器官衰竭[40].值得注意的是,高细胞活性血症和激活的促炎途径也被认为促进PCOS的发病机制和心脏代谢并发症,特别是当合并中央型肥胖时[1923].现在已经证实,患有多囊卵巢综合征和肥胖的女性表现出明显的脂肪组织功能障碍和脂肪因子/细胞因子分泌失调(例如,瘦素、肿瘤坏死因子-α和IL-6释放增加),从而导致慢性促炎状态[1923].此外,与健康对照组相比,多囊卵巢综合征女性似乎经常在编码促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和IL-6)的基因中存在多态性[4243].后两种细胞因子也有报道通过上调参与卵巢雄激素合成的酶诱导卵泡膜细胞类固醇生成[19],而ACE-2在卵巢中广泛表达[44].值得注意的是,雄激素受体也已知在适应性和先天免疫中发挥作用,特别是在巨噬细胞和中性粒细胞招募中,它们与肺部的COVID-19密切相关[40].因此,慢性炎症可能是PCOS病理生理学的另一个方面,这可能与covid -19相关的超炎症相关(图)。1),也被建议用于糖尿病[45].

种族背景

最近的死亡率数据强烈表明,即使在调整多个其他协变量后,黑人、亚洲人和少数民族(BAME)群体的COVID-19死亡风险也在增加[9104647].事实上,分析COVID-19-related死亡在英格兰和威尔士民族从英国国家统计局表明COVID-19-related死亡的风险明显高于成年人的黑色,孟加拉国和巴基斯坦,印度,和混合种族比成年人的白人种族[48].虽然不那么突出,但在考虑了年龄和其他社会人口特征以及自我报告的残疾和健康指标后,这种风险仍然显著增加[48].这进一步表明,不同族裔之间COVID-19死亡率的差异仅部分由社会经济劣势和其他相关参数解释[48].值得注意的是,有记录显示,在死于COVID-19的106名医护人员中,63%的人有BAME背景[49].有多种因素被认为是导致BAME组COVID-19严重程度和死亡率较高的显著风险的原因,如较低的社会经济地位以及行为和文化差异(例如,跨代同居及减少家庭保持社交距离)[4750].在这种关联中各种遗传因素的潜在作用也被假设,包括雄激素受体基因变异中与种族相关的差异[3247].在这种情况下,应该强调的是,PCOS的诊断和表现也有大量的种族差异[275152].这与已知的COVID-19不良结局的种族易感因素再次存在显著重叠,越来越多的数据显示,尤其是非洲裔美国人、西班牙裔、中东和南亚裔女性表现出更频繁和更糟糕的多囊卵巢综合征心脏代谢特征[275152].此外,某些IL-6多态性似乎影响白种人的PCOS易感性,而某些肿瘤坏死因子-α多态性可能影响亚洲人的PCOS易感性[43].因此,临床医生不应忽视这样一个事实,即BAME背景也可能被添加到重叠因素中,促进PCOS和严重COVID-19女性不利的心脏代谢状况(图3)。1)。

维生素D水平低

自从COVID-19被宣布为大流行以来,人们就假设维生素D水平低与COVID-19严重程度之间存在潜在联系[535455565758596061].这是由这个大流行在几个北半球国家迅速发展(例如,意大利、西班牙、法国和英国)冬天后不久,当阳光照射和维生素D水平通常最低,虽然COVID-19情况仍相对较低在南半球夏季的结束55565758].此外,现有证据表明,维生素D缺乏可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS),而与covid -19相关的死亡率随着年龄增大和心脏代谢共病而增加,这也与维生素D水平较低呈正相关[55565758].有趣的是,最近对20个欧洲国家维生素D水平和COVID-19发病率/死亡率数据的横断面分析显示,每个国家的平均维生素D水平与COVID-19病例数和COVID-19死亡率之间存在负相关[60].值得注意的是,意大利和西班牙的老年人口维生素D水平特别低,这两个国家是欧洲COVID-19大流行的主要中心[60].然而,这种横断面数据有明显的局限性,而最近一项基于英国生物样本库的研究(英国生物样本库参与者的数据,年龄在37-73岁,其中449人已确诊COVID-19)表明,维生素D与COVID-19存在不变的相关性,但在对混杂因素进行调整后不存在[62].因此,这项研究得出的结论是,这些发现并不支持COVID-19和维生素D水平之间的潜在联系[62].然而,维生素D是一种众所周知的多效激素,可调节适应性和先天性免疫反应,并可调节IL-6活性,抑制巨噬细胞和呼吸上皮细胞对各种病毒的促炎细胞因子反应[53545758].因此,维生素D水平低在COVID-19严重程度和相关细胞因子风暴综合征发展中的潜在作用值得进一步精心设计的研究[53545758].值得注意的是,越来越多的数据支持维生素D与多种多囊卵巢综合征表现(包括高雄激素血症、不孕症、胰岛素抵抗和心脏代谢性疾病)的严重程度呈负相关[6364].此外,荟萃分析数据表明,PCOS女性补充维生素D可能会显著降低总睾酮和c反应蛋白循环水平,但它可以提高总抗氧化能力的水平[6566].综上所述,这些数据表明,由于维生素D水平低,多囊卵巢综合征女性患严重COVID-19的风险可能更高(图4)。1),由于隔离措施,日照减少,情况可能进一步恶化。

PCOS治疗方面与covid -19相关的潜在影响

除了上述多囊卵巢综合征常见的、可能会增加该女性患者群体患严重COVID-19的风险的常见疾病/因素外,强调最近有关COVID-19和多囊卵巢综合征治疗方面的科学文献中讨论的某些要点也很重要(见表)1)。

表1与COVID-19相关的多囊卵巢综合征(PCOS)治疗方面的潜在影响(在诊断为COVID-19的多囊卵巢综合征女性中,治疗医师应进行相关风险评估,并根据临床需要及时重新评估和优化现有治疗方法)

二甲双胍治疗

在一些国家,二甲双胍经常在标签外用于治疗PCOS和BMI增加的女性,即使没有T2DM共存,因为它可以改善这些患者的生殖和代谢结果[1920.].历史上值得注意的是,二甲双胍在20世纪40年代的抗疟疾药物研究中被重新发现,当时二甲双胍被证明对治疗流感有效,同时作为副作用也能降低血糖[67].者前使用,也就不足为奇了二甲双胍药物中一直被视为可再生对COVID-19、与潜在的抗病毒效应通过活化蛋白激酶(AMPK)的激活途径会导致ACE-2受体的变化和块SARS-CoV-2进入宿主细胞(68].然而,在严重COVID-19患者明显脱水和肾功能损害的情况下,使用二甲双胍可促进乳酸酸中毒;因此,建议正在接受二甲双胍治疗的多囊卵巢综合征女性在出现COVID-19症状时考虑停用该药物,特别是当它们变得不稳定时,也建议糖尿病患者停用该药物[697071].

其他降糖药物

与二甲双胍一样,患有多囊卵巢综合征和糖尿病的女性应遵循近期针对COVID-19发布的抗糖尿病药物实用建议和指南[6970].因此,由于糖尿病酮症酸中毒和钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2i)脱水的相关风险,在确诊COVID-19时应考虑停用这些药物,特别是在有症状的患者中[697071].相反,胰岛素治疗应继续和优化,但仍是糖尿病和COVID-19重症患者的治疗选择[697071].此外,二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂的使用似乎大多耐受性良好,也可在需要的情况下继续使用(某些DPP4抑制剂的剂量可能需要根据严重COVID-19患者的肾功能是否受到影响而调整)[697071].有趣的是,广泛表达的膜相关人类DPP4似乎是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的功能性受体,但不是SARS-CoV-2 [71].最后,由于低血糖风险相关增加,也应考虑在严重COVID-19患者中避免/优化磺脲类药物的使用[71].

在PCOS和IGT或T2DM女性血糖控制的背景下,还应注意某些住院COVID-19患者可能使用糖皮质激素治疗[72].事实上,这种对COVID-19的糖皮质激素治疗可能会加剧葡萄糖和代谢稳态[1773],尤其在多囊卵巢综合征患者中,这些患者可能有明显的潜在胰岛素抵抗(通常未确诊)[192324].因此,在这些情况下,治疗医生应该高度警惕潜在的糖皮质激素诱导的葡萄糖/代谢失调,并根据提示减轻这种情况。

抗高血压药物

鉴于ACE-2在促进SARS-CoV-2进入宿主细胞中的作用,在COVID-19环境下使用ACE抑制剂治疗高血压已成为最近的另一个争论点[7475767778].因此,由于高血压在多囊卵巢综合征女性患者中也很常见[1920.24),重要的是要注意,最近的一项研究与相关数据在五个常见的抗高血压类药物,即血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(arb),噻嗪类利尿剂,钙通道阻滞剂和β-阻断剂,没有显示出大幅增加的风险测试COVID-19积极和严重COVID-19 [74].总体而言,到目前为止,不断增加的数据表明,没有证据表明ACE抑制剂或arb会增加COVID-19的风险,支持目前的指南,建议继续使用这些药物,尽管大流行[7475767778].值得注意的是,来自两组心衰患者的额外数据显示,ACE抑制剂或arb治疗与较高的血浆ACE-2无关[79].

家用持续气道正压通气(CPAP)疗法

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)在多囊卵巢综合征(PCOS)和肥胖女性中发病率较高,至少部分归因于高雄激素血症和中心性肥胖,并进一步加重了这些患者不利的心脏代谢状况[19258081].由于阻塞性睡眠呼吸暂停可能导致不同程度的动脉氧饱和度降低和额外的心脏代谢并发症,PCOS和OSA患者经常需要家庭常规使用CPAP [19258081].然而,由于CPAP被认为是一种高风险的产生气溶胶的程序,可能会增加将SARS-CoV-2传播给其他家庭成员的风险,因此在家中进行常规CPAP治疗一直是最近争论的主题[828384].特别是对于任何在家中进行自我隔离的疑似或确诊COVID-19的OSA患者,考虑短期停止CPAP治疗是合理的,因为使用CPAP有可能将SARS-CoV-2雾化传播给其他家庭成员[8285].此外,应在家庭内采取严格的隔离措施(例如,在可行的情况下更换卧室和使用不同的浴室),以保护家庭接触者[8285].在任何必要的CPAP停药期间,阻塞性睡眠呼吸暂停患者应被告知相关风险/后果,并避免使用镇静药物和酒精[82].此外,在这种临时CPAP停止期间,还可以考虑其他实际措施,以减少osa相关症状,如睡眠中的位置治疗(头部至少抬高30°或侧睡),鼻塞治疗,以及在可能的情况下使用牙科器械[82].

COVID-19大流行期间PCOS管理的实用建议

鉴于上述严重COVID-19和常见多囊卵巢综合征特征的危险因素重叠,以及COVID-19诊断可能对多囊卵巢综合征治疗的各个方面的影响,重要的是,临床实践应认识到,在此次大流行期间,可能需要对这一女性患者群体进行更密切的监测和修订管理计划。因此,治疗多囊卵巢综合征女性的临床医生,无论其专业如何,都应评估这些患者与COVID-19相关的风险状况。根据对可能导致严重COVID-19的共存合并症的风险评估结果,应提供有关屏蔽和自我隔离等问题的相关建议,以及如表中所述的治疗更改/优化的实际建议1.例如,应告知患有PCOS、T2DM和/或高血压的女性严重COVID-19的潜在高风险,如果诊断为COVID-19,应立即重新评估和优化其治疗,如图所示(表)1)。可能还需要进一步的临床投入,以便为在此次大流行期间可能有额外管理问题的多囊卵巢综合征妇女应用更个性化的护理计划。事实上,某些妊娠并发症(如早产、剖宫产、流产、妊娠糖尿病、妊娠高血压和子痫前期)在女性患者群体中的发生率更高[86878889].因此,考虑到根据最近的meta分析数据,到目前为止报告的COVID-19孕妇早产和剖宫产率更高(尽管她们的临床表现可能与非孕妇人群没有差异)[90],需要对多囊卵巢综合征孕妇进行更密切的产前和围产期监测,特别是在同时存在高血压和/或糖尿病的情况下。此外,多囊卵巢综合征妇女还表现出更高的心理健康问题(如焦虑和抑郁)的风险[1920.].这些问题可能在COVID-19大流行的背景下触发和/或加剧(例如,由于与长期庇护、隔离、工作不安全和担心健康不佳有关的问题)[91].因此,临床医生应认识到这一弱势女性患者群体的风险,并根据需要提供适当的心理健康支持以预防和治疗。此外,应该提到的是,COVID-19似乎容易形成血栓[9293],因此COVID-19诊断还应促使对可能已经处于血栓形成风险增加的多囊卵巢综合征女性的潜在血栓栓塞并发症提高警惕,特别是当还存在其他血栓形成前因素(如肥胖、联合口服避孕药治疗)时[94].最后,由于COVID-19是一种正在进行系统研究的新疾病,临床医生应记住,在感染SARS-CoV-2后,可能存在未知的、长期的后果(如内分泌功能和代谢稳态长期失调)[95].因此,在临床实践中还应对从COVID-19康复的多囊卵巢综合征女性进行随访,以便及时诊断和治疗任何此类COVID-19潜在的长期并发症[95].

结论

乍一看,多囊卵巢综合征女性似乎属于被认为受COVID-19影响较小的年龄和性别群体。然而,应该强调的是,在这一常见女性患者群体中,许多疾病/因素的高患病率可能会显著增加covid -19相关更糟结局的风险。在临床实践中,这种严重的重叠不应被忽视,特别是由于多囊卵巢综合征妇女往往接受多种保健服务的零散护理。与此同时,也有必要让多囊卵巢综合征患者了解COVID-19的潜在风险,以及这可能如何影响她们的治疗。总的来说,尽管COVID-19爆发带来的巨大的挑战在受影响的国家,人们应该注意保持高标准的护理对于复杂的患者,如许多患多囊卵巢综合征的妇女,并提供有关实际建议优化管理设置的快速移动的大流行。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

ACE-2:

血管紧张素转换酶2

AMPK:

活化蛋白激酶

ARBs药物:

血管紧张素受体阻滞剂

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

BAME:

黑人、亚洲人和少数民族

体重指数:

身体质量指数

CPAP:

持续气道正压

脱氢表雄酮:

硫酸脱氢表雄酮

DPP4:

Dipeptidyl peptidase-4

IGT:

葡萄糖耐量

IL:

白介素

MERS-CoV:

中东呼吸综合征冠状病毒

非酒精性脂肪肝:

非酒精性脂肪性肝病

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症:

阻塞性睡眠呼吸暂停

PCOS:

多囊卵巢综合征

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒-2

SGLT2i:

Sodium-glucose co-transporter-2抑制剂

SHBG:

性激素结合球蛋白

2型糖尿病:

2型糖尿病

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确认

IK和HR感谢考文垂市慈善机构的支持。这篇综述也献给所有抗击COVID-19大流行的医疗专业人员。

资金

这份手稿没有特定的资金来源。

作者信息

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作者

贡献

IK, EK, TR, KC, FD, HR为本文的文献检索和起草部分做出了贡献。IK和HR对草稿进行了合并和编辑,并对手稿进行了监督。所有作者随后修改并批准了最终的手稿。

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同意出版

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