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对COVID-19遗传易感性的新见解:一ACE2TMPRSS2多态性分析

摘要

背景

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)目前已在全球得到证实。然而,COVID-19具有奇怪和可悲的选择性。2019冠状病毒病的发病率和死亡率随着年龄和包括癌症和心血管疾病在内的共存健康状况而急剧上升。人类遗传因素可能导致SARS-CoV-2具有极高的传播能力,并导致在一小部分但重要的感染者中观察到疾病不断进展,但这些因素在很大程度上尚不清楚。

主体

在这项研究中,我们通过检测DNA多态性来研究COVID-19的遗传易感性ACE2TMPRSS2(SARS-CoV-2的两个关键宿主因子)。我们在不同的人群中发现了独特的遗传易感性ACE2TMPRSS2。具体地说,ACE2研究发现,基因多态性通过改变血管紧张素原- ace2的相互作用与心血管和肺部疾病相关,如非洲/非洲裔美国人中的p.a gly。该基因具有独特但普遍的多态性(包括p.Val160Met (rs12329760),一个表达数量性状位点(eQTL))TMPRSS2该研究为COVID-19的遗传易感性差异以及包括癌症患者和男性患者高危群体在内的风险因素提供了可能的解释。我们进一步讨论了在ACE2TMPRSS2可指导COVID-19的有效治疗(如羟氯喹和卡莫司他)。

结论

这项研究表明ACE2TMPRSS2DNA多态性可能与COVID-19的遗传易感性有关,这要求开展一项抗击COVID-19大流行的人类遗传学行动。

同行评审报告

背景

冠状病毒(cov)因其在电子显微镜下的“冠状”外观而得名,是一个从动物宿主(如蝙蝠、果子狸、猫)传播给人类的一大病毒家族,可导致危及生命的呼吸系统疾病,如中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS) [1].截至2020年6月18日,全球已确诊新型SARS冠状病毒SARS- cov -2(又称2019冠状病毒病或COVID-19)感染病例840多万例,死亡45万人;此外,仅在美国就有超过220万确诊病例和超过11万例死亡[2].与其他冠状病毒不同,SARS-CoV-2的全球传播规模要大得多,影响的人群比SARS-CoV-1和中东呼吸综合征冠状病毒的总和还要多[1].COVID-19造成的发病率和死亡率随着年龄和癌症和心血管疾病等并存健康状况的增加而急剧上升,虽然大多数受感染的人会康复,但即使非常年轻和其他健康的患者也可能不可预测地死于这种疾病[3.].这些观察提出了一个问题,即COVID-19疾病严重程度的变化有多少可以用遗传易感性来解释。人类遗传因素可能导致SARS-CoV-2极高的传播能力,并导致在少数但相当大比例的受感染个人中观察到的疾病不断进展;然而,这些因素在很大程度上是未知的。通过系统识别调节感染和严重疾病风险的宿主遗传途径和DNA多态性(变异),包括对病毒的过度免疫反应(这往往预示着糟糕的结果),将极大地促进新型COVID-19预防和/或治疗策略的开发。

2019冠状病毒病大流行不仅在全球188个国家/地区产生了巨大的健康和经济影响,而且还袭击了不同种族/族裔亚人群。在地理上具有不同祖先的人群中进行的大型遗传研究表明,蛋白质编码区存在大量的遗传变异,等位基因频率差异很大[4].SARS-CoV-2感染依赖宿主细胞因子血管紧张素转换酶2 (ACE2)进入细胞和宿主跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进行SARS-CoV-2刺突(S)蛋白引物[5(图。1a).编码在x染色体上的ACE2催化血管紧张素II转化为血管紧张素-(1-7),作为血管扩张剂,对心血管系统具有重要的调节作用。TMPRSS2是前列腺癌的关键基因,因为相关易位在很大比例的肿瘤中驱动ets家族癌基因表达[6].的分布ACE2最近,单细胞RNA测序研究了表达ACE2TMPRSS2可能决定SARS-CoV-2的组织取向[7].临床研究报告称,COVID-19患者的发病率和死亡率在男性和女性之间存在显著差异,该疾病与癌症和心血管疾病等已存在的疾病有关,特别是接受抗高血压药物治疗的高血压患者[8].因此,系统地研究其功能多态性ACE2TMPRSS2可以为精准医疗和个性化治疗COVID-19铺平道路。

图1
图1

中的编码区域变化ACE2TMPRSS2来自8个种群的约81,000个人类基因组。一个编码血管紧张素转换酶2基因的编码区变异(ACE2)及跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)跨越三个人类基因组数据库:(i)基因组聚合数据库(gnomAD v3), (ii)外显子组测序项目(ESP)和(iii) 1000基因组项目(1KGP)。SARS-CoV-2利用宿主细胞因子血管紧张素转换酶2 (ACE2)进入细胞和宿主跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2进行SARS-CoV-2刺突(S)蛋白引物,为治疗COVID-19提供了潜在的治疗途径。b在gnomAD中发现的ACE2编码区中61个有害变异的分布(v3)。Polyphen2 > 0.96和CADD评分> 20作为截断点识别推定的有害变异。上面三种颜色的面板显示了ACE2的功能域,而垂线的高度表示携带这种变体的种群数量。较低的热图显示了不同人群中变异的等位基因频率(颜色键)。c分布的63推定有害变异TMPRSS2编码区域采用相同的方法b.误判率、非洲/非裔美国人;AMI,阿米什人;AMR,拉丁裔/混在美国;ASJ,德系犹太人;东亚峰会,东亚;鳍,芬兰;欧元,Non-Finnish欧洲;SAS,南亚;PNA,人口未分配

ACE2不同群体的多态性分析

在这里,我们通过检测DNA多态性来研究COVID-19的遗传易感性ACE2(300335年人类)TMPRSS2(602060年人类)基因。我们在该蛋白编码区共组装了437个非同义单核苷酸变异(SNVs)ACE2TMPRSS2(无花果。1(i)基因组聚合数据库(gnomAD v3:gnomad.broadinstitute.org(ii)外显子组测序项目(ESP:evs.gs.washington.edu/EVS/)和(iii) 1000个基因组计划(1KGP,www.internationalgenome.org).我们使用ANNOVAR [9来注释所有非同义的变体。通过应用Polyphen2和CADD (Combined Annotation Dependent Depletion)评分,我们发现了63个潜在的有害变异ACE2(gnomAD中有61个)和68个有害变异TMPRSS2在gnomAD(63)。

我们发现有害变异的分布ACE2gnomAD (v3)在9个群体中是不同的。具体来说,39%(24/61)和54%(33/61)的有害变异ACE2分别发生在非洲/非裔美国人(AFR)和非芬兰欧洲人(EUR)人群(图。1b).在拉丁美洲/混合美洲(AMR)、东亚(EAS)、芬兰(FIN)和南亚(SAS)人群中,有害变异的患病率为2-10%,而阿米什(AMI)和德系犹太人(ASJ)人群似乎不携带这种变异ACE2编码区域(图。1b).具体地说,有报道称,包括p.t. 383thr、p.t. pro389his和p.t. asp427tyr在内的几个变异可以轻微抑制ACE2和SARS-CoV-1刺突蛋白之间的相互作用[10它引发了首次全球SARS-CoV-1疫情。只有AFR群体携带p.Met383Thr和p.Asp427Tyr变异,等位基因频率分别为0.003%和0.01%。1b). p.Pro389His只发生在AMR群体中,等位基因频率为0.015%。在AFR人群中,p.a. arg514gly是一个低等位基因频率(0.003%)的变体,也在结肠癌和黑素瘤中发生体细胞突变。https://portal.gdc.cancer.gov).这ACE2变异位于血管紧张素原(AGT)-ACE2相互作用表面,预计会影响肾素-血管紧张素系统(RAS)功能。RAS对调节血压、钠和体液平衡至关重要,其功能障碍与心血管和肾脏疾病有关[11].残基Arg708/710/716位于ACE2的二聚体界面(图。2a),它们是TMPRSS2裂解所必需的;这一过程是增加sars - s驱动进入宿主细胞所必需的[12].EUR群体携带p.a. arg708trp、p.a. arg710cys、p.a. Arg710His和p.a. arg716cys变异,等位基因频率为0.01~0.006%(图1)。1a),而EAS和AMR群体仅携带p.a. arg708trp和p.a. arg710his,等位基因频率分别为0.04%和0.01%。除了这四个变异外,p.l u731phe在AFR和EUR人群中具有最高的等位基因频率。进一步检测其表达数量性状位点(eQTL)ACE2使用GTEx [13]及QTLbase [14)数据库。我们没有发现任何qtlACE2我们发现了一个弱的eQTL与ACE2来自QTLbase的肾脏非同义SNP (rs41303171) [14].

图2
figure2

中的编码区域变体的结构视图ACE2TMPRSS2提出了COVID-19有效联合治疗的药物基因组学模型。一个钠依赖的中性氨基酸转运体B(0)AT1 (SLC6A19,红色)-ACE2(蓝色)异质二聚体的全长结构,其同源二聚体形式与SARS-CoV-2的受体结合域(RBD, mint)相结合(PDB ID: 6M17)。在ACE2上,高度有害的变异被标记为黄色球体。插图描述383到427残基(上)和708到731残基(下)的突变。bTMPRSS2催化链(256-492)的同源模型。高度有害的突变被标记为黄色球体。c提出了一种通过阻断三种基因型不同人群的ACE2和TMPRSS2治疗COVID-19的有效联合疗法模型(即羟氯喹、E-64D(一种蛋白酶抑制剂)和甲磺酸卡莫司他(日本批准用于治疗慢性胰腺炎的TMPRSS2)。SARS-CoV-2、ACE2和TMPRSS2的spike (S)蛋白之间呈三角形关系,每对蛋白通过物理结合(双头箭头)或切割(单头箭头)连接。我们提出了三种COVID-19治疗方案的假设:(i)对野生型或naïve表达的患者ACE2TMPRSS2,羟氯喹(或氯喹,或E-64D)联合卡莫司他的临床疗效更佳;(ii)对有基因多态性或失调的患者TMPRSS2,羟氯喹或氯喹单药治疗可能更有临床疗效;和(iii)多态性或失调的患者ACE2,症状轻微的患者可在短时间内康复。所有三种COVID-19药物基因组学模型在用于患者之前都必须经过实验和临床验证

总之,这些比较基因分析表明ACE2基因组变异可能通过改变AGT-ACE2通路(即p.Arg514Gly)在COVID-19及其相关心血管疾病的易感中发挥重要作用。除了不同的多态性可以解释不同种族人群的易感性甚至结果,事实上ACE2定位于Xp22.2可能有助于解释观察到的男性相关风险。因此,即使在该基因没有变异的情况下,该基因的单等位基因与双等位基因的存在可能会影响男性COVID-19的自然史和预后。

TMPRSS2不同群体的多态性分析

TMPRSS2酶活性对冠状病毒在被感染宿主中的传播和发病机制至关重要[15].我们的分析表明,TMPRSS2的非同音变异体中有4%(11/274)为停止获得突变,由AFR和EUR携带,等位基因频率低(7.0 × 10)−6~ 1.4×10−5).同时,35%(22/63)和59%(37/63)的TMPRSS2编码区有害变异由gnomAD的AFR和EUR群体携带(图3)。1c).每个EAS、SAS和FIN种群只携带4种有害变异。结果表明,在大肠杆菌中发现了6个有害的种系变异(p.Val160Met、p.Gly181Arg、p.Arg240Cys、p.Gly259Ser、p.Pro335Leu和p.Gly432Ala)TMPRSS2编码区域,从TCGA和COSMIC数据库中也识别为发生在不同癌症类型中的体细胞突变(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic).

我们进一步评估了TMPRSS2使用GTEx [13]及QTLbase数据库[14]。我们发现了两个与TMPRSS2非同义SNPs (rs12329760(编码p.Val160Met),p= 4.54 × 10−5;rs75603675,p= 0.009),使用QTLbase数据库[14,而没有已知的与之相关的eqtlTMPRSS2来自GTEx的非同义snp [13].值得注意的是,所有群体都携带p.Val160Met变异,等位基因频率最高(~ 25%),尤其是EAS群体,等位基因频率为40%。Asp435是TMPRSS2催化底物结合的关键残基。2b).我们发现p.Asp435Tyr等位基因频率较低,仅由EUR群体携带(图4)。1这些独特但普遍的多态性TMPRSS2为COVID-19的遗传易感性差异以及包括癌症患者和高危男性患者在内的危险因素提供了可能的解释。因为TMPRSS2位于21q22.3,我们可以推测唐氏综合征患者感染COVID-19的风险较高。此外,致癌作用TMPRSS2也可能与COVID-19的不良结果有关[16,这是未来应该研究的。Schuler等利用单细胞rna测序分析表明TMPRSS2在纤毛细胞和I型肺泡上皮细胞(AT1)中表达最高,并随着人类和小鼠的衰老而增加[17].这一观察结果表明TMPRSS2可能与婴儿和儿童对COVID-19的相对保护有关。因此,研究与年龄相关的多态性是一项很有意义的工作TMPRSS2,例如使用成人健康和老龄化遗传流行病学研究(GERA)队列[18,在未来。

宿主遗传因素指导COVID-19的个性化治疗

目前还没有针对COVID-19的有效药物获得批准。几个国家和国际研究小组正在致力于开发预防COVID-19的疫苗,但有效的疫苗不太可能在好几个月后才能获得。几种潜在的可再利用药物(图。2C)包括褪黑素[19]、羟氯喹和氯喹正在接受治疗COVID-19的调查[20.].羟氯喹和氯喹的主要作用机制是通过靶向内体途径抑制病毒侵入[20.].羟氯喹和氯喹已知会增加核内体的pH值,从而抑制膜融合,这是病毒进入细胞所需的机制[21].此外,对SARS-CoV-2的抑制可能是由于ACE2和刺突蛋白的糖基化差异[21].如图所示。1b,在AFR和AMR人群中发现的几个变异,包括p.Met383Thr、p.Pro389His和p.Asp427Tyr (ACE2致病变异轻微抑制与S蛋白的相互作用),可能会影响羟氯喹或氯喹的临床疗效。这可能有助于解释为什么羟氯喹的治疗与住院死亡率的差异无显著相关性[22].然而,迫切需要进一步的药物基因组学研究,整合来自COVID-19患者的药物反应和遗传数据。

除了内体途径外,病毒和宿主细胞膜通过S蛋白构象改变的融合是冠状病毒进入宿主细胞的另一种途径[23].这一过程可以被TMPRSS2抑制剂(camostat mesylate,一种日本批准的药物)阻断[5].TMPRSS2促进SARS-CoV-2细胞进入的机制可以根据其蛋白水解功能从两个方面来总结(图)。2).首先是S蛋白在S1/S2和S2 '位点的切割,这可能是SARS-CoV-2依赖TMPRSS2进入细胞的原因。SARS-CoV-2的感染和发病机制取决于面对细胞pH升高环境时TMPRSS2的存在[52425].核内体酸化抑制剂如CatB/L抑制剂E-64D和羟氯喹/氯喹可能只对SARS-CoV-2感染的TMPRSS2缺失患者有效,而对野生型TMPRSS2患者作用较小或无效[524].因此,EUR和AFR群体可能对羟氯喹或氯喹更敏感,因为它们携带错义变异和停止获得变异TMPRSS2(无花果。1 c2然而,对于患有野生型ACE2TMPRSS2,卡莫他联合羟氯喹或氯喹可能有更好的临床效益。然而,所有讨论的治疗策略在临床使用前都必须经过随机对照试验的验证。第二个机制是TMPRSS2在精氨酸697 - 716位点裂解ACE2 [12,增强病毒的吸收。因此,带有p.a. arg708trp、p.a. arg710cys、p.a. arg710his和p.a. arg716cys变异基因的EUR群体在SARS-CoV-2感染后可能出现轻微的症状,因为ACE2被TMPRSS2切断,改变了ACE2二聚体的形成[26(图。2c)。

讨论和未来方向:呼吁开展COVID-19宿主遗传学行动

有一些限制值得考虑。目前的分析研究了来自普通人群的大量基因组数据,而不是COVID-19患者特定人群。当前研究中确定的所有遗传关联都迫切需要在不久的将来对COVID-19患者进行检测。由于TMPRSS2的高分辨率蛋白结构尚不清楚,上述所有基因和药物基因组学研究结果都需要进一步的功能观察和临床验证。我们预计,迫切需要进行大规模全基因组关联研究(GWAS),利用COVID-19患者的遗传数据,确定可能导致严重COVID-19结局的宿主遗传风险因素;这些知识将改善暴露于SARS-CoV-2或检测呈阳性的个人的风险分层,并为COVID-19的精准医疗干预提供条件。一项COVID-19宿主遗传学倡议已经在进行中,旨在汇集人类遗传学研究界,以生成、共享和分析数据,以寻找COVID-19易感性、严重性和结果的遗传决定因素[27].首个COVID-19 GWAS鉴定了3p21.31基因簇(包括SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)作为COVID-19重症患者和呼吸衰竭的遗传易感位点[28].然而,我们的研究旨在寻找与COVID-19疾病严重性相关的snp,而不是疾病易感性。总而言之,系统识别COVID-19易感性、严重程度和临床结果的遗传决定因素,包括病毒和宿主因素(例如,ACE2TMPRSS2多态性),可以指导新冠肺炎大流行的个性化治疗,甚至可以解释当前的流行病学观察(即男性、高危老年人和临床共病)和自然史。

结论

这项对大约81,000个人类基因组的综合比较遗传分析表明,可能存在的联系是ACE2TMPRSS2DNA多态性与COVID-19的易感性、严重性和临床结果我们发现ACE2基因多态性更有可能通过改变血管紧张素原- ace2的相互作用与心血管和肺部疾病相关,如非洲/非洲裔美国人中的p.g ar514gly。独特但普遍的多态性TMPRSS2,包括p.Val160Met (rs12329760),可能为COVID-19的差异遗传易感性以及包括癌症和男性患者高危群体在内的危险因素提供潜在的解释。我们强调了在ACE2TMPRSS2可指导COVID-19的个性化治疗(如羟氯喹和卡莫司他)。综上所述,本研究提示ACE2TMPRSS2DNA多态性可能与COVID-19的遗传易感性有关,这要求开展一项抗击COVID-19大流行的人类遗传学行动。

数据和材料的可用性

(i)基因组聚合数据库(gnomAD v3:gnomad.broadinstitute.org(ii)外显子组测序项目(ESP:evs.gs.washington.edu/EVS/),以及(iii) 1000个基因组计划(1KGP,www.internationalgenome.org).

缩写

1 kgp:

1000人基因组计划

ACE2:

血管紧张素转换酶2

x:

冠状病毒

COVID-19:

2019年冠状病毒病

eQTL:

表达数量性状位点

gnomAD:

基因聚合数据库

即:

中东呼吸综合征

“非典”:

严重急性呼吸综合征

SARS-CoV-2:

2 .纳米比亚

ESP:

外显子组测序项目

史:

斯派克

TMPRSS2:

跨膜丝氨酸蛋白酶2

参考文献

  1. 1.

    Ashour HM, Elkhatib WF, Rahman MM, Elshabrawy HA。根据过去的人类冠状病毒爆发,了解最近的2019年新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。病原体。2020;9(3):186。

    文章谷歌学者

  2. 2.

    Dong E, Du H, Gardner L.基于网络的交互式仪表盘实时跟踪COVID-19。Lancet Infect Dis. 2020;20(5):533 - 434。

    中科院文章谷歌学者

  3. 3.

    董颖,莫旭,胡颖,齐旭,姜峰,姜志,童胜。中国儿童COVID-19流行病学分析。儿科。2020;8(6):2118 - 20。

    谷歌学者

  4. 4.

    Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T, O'Donnell-Luria AH, Ware JS, Hill AJ, Cummings BB, et al.;60706人的蛋白质编码遗传变异分析。自然。2016;536(7616):285 - 91。

    中科院文章谷歌学者

  5. 5.

    Hoffmann M, klein - weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, et al.;SARS-CoV-2细胞进入依赖于ACE2和TMPRSS2,并被临床证实的蛋白酶抑制剂阻断。细胞。2020;181(2):271 - 80。

    中科院文章谷歌学者

  6. 6.

    Stopsack KH, Mucci LA, Antonarakis ES, Nelson PS, Kantoff PW。TMPRSS2和COVID-19:意外发现还是干预机会?癌症。2020;10(6):779 - 82。

    文章谷歌学者

  7. 7.

    关键词:新型冠状病毒,ACE2,单细胞RNA-seq,易感器官地中海。2020。https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0

  8. 8.

    郭涛,范勇,陈明,吴旭,张磊,何涛,王辉,万军,王旭,陆志强。冠状病毒病(COVID-19)患者死亡结局的心血管影响。JAMA心功能杂志》2020。https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017

  9. 9.

    王凯,李敏,Hakonarson H. ANNOVAR:高通量测序数据中基因变异的功能注释。核酸学报2010;38(16):e164。

    文章谷歌学者

  10. 10.

    李伟,张超,隋军,Kuhn JH, Moore MJ,罗胜,黄志强,黄志强,徐凯,Vasilieva N,等。sars冠状病毒适应人类ACE2的受体和病毒决定因素EMBO j . 2005; 24(8): 1634 - 43。

    中科院文章谷歌学者

  11. 11.

    SARS-CoV2:应该在COVID-19患者中停用肾素-血管紧张素系统抑制剂吗?中国海洋大学学报(自然科学版);

    中科院文章谷歌学者

  12. 12.

    Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, Liepold T, Jahn O, Pohlmann S。J微生物学报。2014;88(2):1293 - 307。

    文章谷歌学者

  13. 13.

    人类基因组学联盟。基因型-组织表达(GTEx)初步分析:人类多组织基因调控。科学。2015;348(6235):648 - 60。

    文章谷歌学者

  14. 14.

    郑智,黄东,王军,赵凯,周勇,郭志,徐华,崔华,姚辉,等。QTLbase:人类多个分子表型数量性状位点的整合资源。核酸Res. 2020;48(D1): D983-91。

    文章谷歌学者

  15. 15.

    Shirato K, Kawase M, Matsuyama S.野生型人类冠状病毒更喜欢细胞表面TMPRSS2而不是内体组织蛋白酶进入细胞。病毒学。2018;517:9-15。

    中科院文章谷歌学者

  16. 16.

    于军,欧阳伟,蔡茂林,谢聪。武汉某三级医院肿瘤患者SARS-CoV-2传播研究。中国JAMA Oncol. 2020。https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.0980

  17. 17.

    张志强,王志强,王志强,等。SARS-CoV-2启动蛋白酶TMPRSS2在发育中肺中的年龄相关性表达2020.https://doi.org/10.1101/2020.05.22.111187bioRxiv预印doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.22.111187。

  18. 18.

    Mostafavi H, Berisa T, Day FR, Perry JRB, Przeworski M, Pickrell JK。在大群体中识别影响生存能力的遗传变异。《公共科学图书馆·医学杂志2017;15 (3):e2002458。

    文章谷歌学者

  19. 19.

    基于网络的新型冠状病毒2019-nCoV/SARS-CoV-2药物再应用研究细胞。2020;14。

    中科院文章谷歌学者

  20. 20.

    桑德斯·j·m,蒙诺格·ML,乔德洛夫斯基·TZ,卡特利·杰比。2019冠状病毒病(COVID-19)的药物治疗:综述。《美国医学协会杂志》上。2020.https://doi.org/10.1001/jama.2020.6019

  21. 21.

    Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A.氯喹抗病毒作用的新见解。Lancet Infect Dis. 2006;6(2): 67-9。

    文章谷歌学者

  22. 22.

    Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, Weinberg P, Kirkwood J, Muse A, DeHovitz J,等。羟基氯喹或阿奇霉素治疗与纽约州COVID-19患者住院死亡率的关系《美国医学协会杂志》上。2020.https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630

  23. 23.

    冠状病毒尖晶状体糖蛋白的结构改变促进膜融合。中国科学(d辑:地球科学)2017;

    中科院文章谷歌学者

  24. 24.

    一种跨膜丝氨酸蛋白酶与严重急性呼吸综合征冠状病毒受体相关并激活病毒进入。J微生物学报。2011;85(2):873 - 82。

    中科院文章谷歌学者

  25. 25.

    组织蛋白酶L抑制剂可预防严重急性呼吸综合征冠状病毒的进入。中国科学(d辑:地球科学)2005;102(33):11876-81。

    中科院文章谷歌学者

  26. 26.

    张颖,李艳,夏玲,郭颖,周强。人ACE2全长基因识别SARS-CoV-2的结构基础。科学。2020;367(6485):1444 - 8。

    中科院文章谷歌学者

  27. 27.

    倡议C-HG。COVID-19宿主遗传学倡议,这是一个全球倡议,旨在阐明宿主遗传因素在SARS-CoV-2病毒大流行的易感性和严重性方面的作用。acta photonica sinica, 2020;28(6): 715-8。

    文章谷歌学者

  28. 28.

    TSC-G组。重症Covid-19与呼吸衰竭的全基因组相关性研究N Engl J Med。https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283

下载参考

确认

我们感谢克利夫兰诊所COVID-19研究干预咨询委员会成员对这份手稿的所有有益讨论和批评意见。SCE是创新研究阿尔弗雷德·勒纳纪念主席,CE是克利夫兰诊所癌症基因组医学的桑德拉·j和斯蒂芬·r·哈迪斯捐赠主席。

资金

这项工作得到了国家心脏、肺、血液研究所的国立卫生研究院(NIH)奖R00HL138272数量和国家老化研究所的“奖号码R01AG066707足球这项工作是支持的,在某种程度上,由VeloSano试点项目(克利夫兰诊所Taussig癌症研究所)。

作者信息

从属关系

作者

贡献

F.C.构思了这项研究。y.h.、j.z.和W.M.进行了所有实验和数据分析。a.k., M.K.C, n.s., l.j., c.e.和S.E.对所有结果进行了讨论和解释。f.c.、y.h.、c.e.和S.E.与其他合著者共同撰写并严格修订了手稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Feixiong程

道德声明

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

这份出版物的内容并不一定反映克利夫兰诊所的观点。两位作者宣称没有相互竞争的利益。

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侯勇,赵建军,马文强。et al。对COVID-19遗传易感性的新见解:一ACE2TMPRSS2多态性分析。BMC医学18日,216(2020)。https://doi.org/10.1186/s12916-020-01673-z

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关键字

  • 血管紧张素转换酶2
  • 冠状病毒
  • 新型冠状病毒肺炎
  • 遗传易感性
  • SARS-CoV-2
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